熱と下垂足と血尿がつながるとき―多発単神経炎から読み解く顕微鏡的多発血管炎
第111回医師国家試験 I問題 第54問
国試問題にチャレンジ
72歳の女性。発熱と歩行障害とを主訴に来院した。1か月前から38℃を超える発熱が持続し，抗菌薬を内服しても軽快しなかった。体重が3か月で4kg減少した。2週間前から左手の小指がジンジンするようになり，1週間前から右足趾にも同様の症状が出現するとともに右足が下垂してきたため受診した。意識は清明。身長148cm，体重38kg。体温37.7℃。脈拍96/分，整。血圧138/84mmHg。呼吸数18/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。上肢の筋力は正常で，右前脛骨筋と長母趾伸筋の筋力は徒手筋力テストで2である。左尺骨神経領域と右総腓骨神経領域とに全感覚低下を認める。尿所見：蛋白2＋，糖（－），潜血3＋，沈渣に赤血球50～100/1視野，硝子円柱1/数視野，尿蛋白2.5g/日。血液所見：赤血球340万，Hb 9.5g/dL，Ht 32％，白血球17,700（桿状核好中球1％，分葉核好中球88％，好酸球1％，好塩基球1％，単球2％，リンパ球7％），血小板16万。血液生化学所見：総蛋白5.0g/dL，アルブミン3.4g/dL，尿素窒素44mg/dL，クレアチニン2.6mg/dL。CRP 14mg/dL。右腓腹神経生検のH-E染色標本を別に示す。 診断に最も有用なのはどれか。
- a.抗ARS抗体
- b.MPO-ANCA
- c.抗セントロメア抗体
- d.抗ガングリオシド抗体
- e.抗ミトコンドリア抗体
対話形式の解説
ドクター
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抗菌薬に反応しない発熱・体重減少・強い炎症反応に、左右非対称で時期をずらして出現する多発単神経炎と急速進行性糸球体腎炎が加われば、小型血管を侵すANCA関連血管炎を強く疑います。神経生検で小型血管のフィブリノイド壊死と血管周囲の炎症細胞浸潤がみられれば壊死性血管炎の裏付けとなり、上気道病変や喘息・好酸球増多を欠くことから顕微鏡的多発血管炎が最も考えられ、その診断に最も有用なのがMPO-ANCAです。多発血管炎性肉芽腫症はPR3-ANCAと上気道病変、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症は喘息と好酸球増多が手がかりで、中型血管炎の結節性多発動脈炎は糸球体腎炎を起こさない点で区別できます。抗ARS抗体は筋炎、抗セントロメア抗体は限局皮膚硬化型強皮症、抗ガングリオシド抗体はGuillain-Barré症候群、抗ミトコンドリア抗体は原発性胆汁性胆管炎と対応づけて整理しておきましょう。多臓器にまたがる症状を血管の太さという視点でつなぐ考え方は、肺胞出血など重篤な合併症の早期発見と、強力な免疫抑制療法を適切に始めるための土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・全身症状: 抗菌薬に反応しない38℃超の発熱が1か月続き、3か月で4kgの体重減少がある。白血球17,700（好中球優位）、CRP 14mg/dLと強い炎症反応を示す。感染症、悪性腫瘍、膠原病・血管炎などの全身性炎症疾患を考える状況であるが、抗菌薬が無効である点は通常の細菌感染症を考えにくくする。 ・神経所見: 左小指のしびれ（左尺骨神経領域）に続き、右足趾のしびれと右下垂足（右総腓骨神経領域；前脛骨筋・長母趾伸筋のMMT 2）が出現している。障害は左右非対称で、別々の末梢神経が時期をずらして次々に侵されており、多発単神経炎（mononeuritis multiplex）のパターンである。多発単神経炎は神経を栄養する血管（神経栄養血管 vasa nervorum）の血管炎による虚血で生じることが多く、血管炎を強く示唆する所見である。 ・腎所見: 蛋白尿2.5g/日、尿潜血3＋、沈渣で赤血球50～100/視野と糸球体性の血尿を伴い、尿素窒素44mg/dL・クレアチニン2.6mg/dLと腎機能が低下している。発熱が始まってからの短い経過で腎機能障害が出現したと考えられ、数週～数か月で腎機能が悪化する急速進行性糸球体腎炎（RPGN）が疑われる。 ・その他: Hb 9.5g/dLの貧血、低蛋白血症（総蛋白5.0g/dL）は慢性炎症・消耗を反映する。心音・呼吸音に異常はなく、上下気道症状の記載もない。好酸球は1％と増加していない。 ・腓腹神経生検: 神経上膜の小型血管の壁にフィブリノイド壊死と血管周囲を中心とする炎症細胞浸潤がみられ、壊死性血管炎の像である。
診断へのプロセス
高齢者の発熱・体重減少・炎症反応高値に、多発単神経炎とRPGNが加わり、組織で小型血管の壊死性血管炎が確認された。この組み合わせは小型血管を侵すANCA関連血管炎の典型像である。ANCA関連血管炎には顕微鏡的多発血管炎（MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）がある。GPAに特徴的な上気道（鼻・副鼻腔・耳）や肺の病変がなく、EGPAに特徴的な気管支喘息や好酸球増多もないため、顕微鏡的多発血管炎（MPA）が最も考えられる。なお、腎病変を伴わない結節性多発動脈炎（PAN）も多発単神経炎をきたすが、PANは中型血管の血管炎で糸球体腎炎は起こさず、本例の糸球体性血尿・蛋白尿とは合わない。高齢女性という点も日本人MPAの好発層に一致する。
設問の考え方
MPAの診断を裏付ける血清学的検査は抗好中球細胞質抗体（ANCA）のうち、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）に対する抗体であるMPO-ANCAである。日本人のMPAではMPO-ANCA陽性例が大多数を占め、診断的価値が高い。他の選択肢はいずれも別の疾患に関連する自己抗体である。
選択肢考察
- ×a. 抗ARS抗体
抗ARS（アミノアシルtRNA合成酵素）抗体は多発性筋炎・皮膚筋炎に関連する自己抗体で、代表は抗Jo-1抗体である。陽性例は間質性肺炎、関節炎、機械工の手、発熱などを伴う「抗ARS抗体症候群」を呈しやすい。本例には筋力低下の分布（近位筋優位ではなく単一神経支配領域に限局）、筋原性酵素の上昇、皮疹、間質性肺炎を示す所見がなく、筋炎を考える根拠はない。
- ○b. MPO-ANCA
MPO-ANCAは好中球のアズール顆粒に含まれる酵素ミエロペルオキシダーゼに対する自己抗体で、間接蛍光抗体法では核周囲型（P-ANCA）の染色を示す。MPAで高率に陽性となり、EGPAの一部でも陽性となる。本例は多発単神経炎、RPGN、腓腹神経生検での小型血管の壊死性血管炎がそろい、気道病変や好酸球増多を欠くことからMPAが最も疑われるため、MPO-ANCAの測定が診断に最も有用である。ANCAは病態形成にも関与すると考えられており、抗体価は疾患活動性の参考にもなる。
- ×c. 抗セントロメア抗体
抗セントロメア抗体は全身性強皮症のうち、皮膚硬化が肘・膝より末梢にとどまる限局皮膚硬化型（いわゆるCREST症候群：石灰沈着、Raynaud現象、食道蠕動低下、手指硬化、毛細血管拡張）で陽性となりやすい。原発性胆汁性胆管炎（PBC）との合併例でも陽性になることがある。本例にはRaynaud現象や皮膚硬化の記載がなく、強皮症を示唆しない。
- ×d. 抗ガングリオシド抗体
抗ガングリオシド抗体（抗GM1抗体、抗GQ1b抗体など）はGuillain-Barré症候群やFisher症候群（抗GQ1b抗体）の診断に用いられる。Guillain-Barré症候群は先行感染後に左右対称性の弛緩性麻痺が急速に進行し、腱反射が消失する疾患であり、本例のように左右非対称に個々の神経が侵される多発単神経炎や、糸球体腎炎・持続する高熱を伴うことはない。
- ×e. 抗ミトコンドリア抗体
抗ミトコンドリア抗体（特にM2抗体）は原発性胆汁性胆管炎（PBC、旧称原発性胆汁性肝硬変）に特異性の高い自己抗体で、中年女性の皮膚瘙痒感や胆道系酵素（ALP、γ-GTP）上昇の精査に用いる。本例は肝胆道系の異常を示しておらず、病像とも合わない。
ANCA関連血管炎の比較
・顕微鏡的多発血管炎（MPA）: 肉芽腫を伴わない小型血管の壊死性血管炎。高齢者に多く、日本ではANCA関連血管炎の中で最も多い。RPGN（壊死性半月体形成性糸球体腎炎）、肺胞出血・間質性肺炎、多発単神経炎、紫斑、発熱・体重減少が主な症状。MPO-ANCA陽性が多い。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA）: 上気道（鼻・副鼻腔・中耳）→肺→腎の順に病変が出現する（ELKと覚える）。壊死性肉芽腫性炎を伴う。PR3-ANCA（C-ANCA）が特徴的であるが、日本ではMPO-ANCA陽性例も少なくない。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）: 気管支喘息・アレルギー性鼻炎が先行し、著明な好酸球増多に続いて血管炎（多発単神経炎、紫斑、消化管・心病変など）が出現する。MPO-ANCAは一部（約3〜4割）で陽性。
MPAの診断（厚生労働省の診断基準の骨子）
主要症候として①急速進行性糸球体腎炎、②肺出血または間質性肺炎、③腎・肺以外の臓器症状（紫斑、皮下出血、消化管出血、多発単神経炎など）、主要組織所見として細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死・血管周囲の炎症細胞浸潤、主要検査所見としてMPO-ANCA陽性、CRP陽性、蛋白尿・血尿、BUN・クレアチニン上昇、胸部X線所見などが挙げられ、これらの組み合わせで確実例・疑い例を判定する。本例は主要症候の①と③、組織所見、MPO-ANCA以外の検査所見をすでに満たしており、MPO-ANCA陽性が確認されれば診断はさらに確実となる。
多発単神経炎の主な原因
血管炎（MPA、EGPA、PAN、関節リウマチに伴う血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎など）、糖尿病、サルコイドーシス、ハンセン病などがある。急性～亜急性に非対称の末梢神経障害が出現したら、まず血管炎を考える。
治療
寛解導入には高用量の副腎皮質ステロイドにシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用する。重症腎障害や肺胞出血では血漿交換を考慮することがある。補体C5a受容体拮抗薬アバコパンの併用によりステロイドを減量する選択肢もある。寛解後はアザチオプリンやリツキシマブなどで維持療法を行う。
POINT
・発熱・体重減少・CRP高値＋多発単神経炎＋RPGN → 小型血管炎（ANCA関連血管炎）を疑う。 ・上下気道病変も喘息・好酸球増多もない → 顕微鏡的多発血管炎（MPA）→ MPO-ANCA（P-ANCA）。 ・GPAはPR3-ANCA（C-ANCA）、EGPAは喘息＋好酸球増多（MPO-ANCAは一部で陽性）。 ・自己抗体と疾患の対応: 抗ARS抗体＝多発性筋炎・皮膚筋炎、抗セントロメア抗体＝限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST）、抗ガングリオシド抗体＝Guillain-Barré症候群・Fisher症候群、抗ミトコンドリア抗体＝PBC。 ・神経生検での小型血管のフィブリノイド壊死・血管周囲炎症細胞浸潤は壊死性血管炎の所見。