髄液の中に浮かぶ透明な輪―β-D-グルカン陰性でも見逃せないクリプトコックス髄膜炎
第111回医師国家試験 D問題 第34問
国試問題にチャレンジ
72歳の女性。意識障害のため救急車で搬入された。10日前から38℃台の発熱が出現し，4日前から健忘が目立つようになった。今朝，呼びかけに反応が悪いため家族が救急車を要請した。60歳台から糖尿病で内服治療中である。意識レベルはJCSⅡ-10。体温38.4℃。心拍数96/分，整。血圧142/88mmHg。呼吸数24/分。SpO2 98％（リザーバー付マスク 10L/分酸素投与下）。胸部聴診で両肺にrhonchiを聴取する。項部硬直を軽度に認める。腱反射は全般に低下しており，Babinski徴候は陰性である。血液所見：赤血球398万，白血球6,500。血液生化学所見：血糖179mg/dL，HbA1c 8.2％（基準4.6～6.2）。免疫血清学所見：CRP 4.3mg/dL，Tリンパ球CD4/CD8比1.9（基準0.6～2.9），β-D-グルカン5.0pg/mL（基準10以下）。ツベルクリン反応陰性。脳脊髄液所見：初圧320mmH2O（基準70～170），細胞数86/mm3（基準0～2）（単核球58，多形核球28），蛋白195mg/dL（基準15～45），糖3mg/dL（基準50～75）。脳脊髄液の細胞診は陰性。脳脊髄液の染色標本（A），肺野条件の胸部CT（B）及び頭部MRIの拡散強調像（C）を別に示す。 治療薬はどれか。
- a.アシクロビル
- b.アムホテリシンB
- c.副腎皮質ステロイド
- d.免疫グロブリン製剤
- e.ベンジルペニシリン〈ペニシリンG〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
亜急性の経過で、髄液が単核球優位の細胞増多と糖の著減を示す場合は、結核性髄膜炎と真菌性髄膜炎をまず考えます。墨汁染色で厚い莢膜による透明帯をもつ酵母様真菌を認めればクリプトコックス髄膜炎であり、肺の初感染巣から血行性に中枢神経へ広がるのが典型的です。クリプトコックスではβ-D-グルカンが上がりにくいため、診断には墨汁染色や莢膜抗原の検出が重要です。治療はアムホテリシンBとフルシトシンによる導入療法の後、フルコナゾールで地固め・維持を行い、頭蓋内圧亢進には腰椎穿刺の反復で対処し、ステロイドは用いません。髄液所見から病原体の系統を絞り、確定診断に基づいて薬剤を選ぶ流れは、髄膜炎診療全般に通じる基本です。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・経過：10日前からの38℃台の発熱、4日前からの健忘、本日の意識障害（JCSⅡ-10）。数日〜数週の単位で進行する亜急性の経過である。 ・背景：72歳と高齢で、HbA1c 8.2％のコントロール不良の糖尿病がある。高血糖は好中球機能や細胞性免疫を低下させ、日和見感染の素地となる。CD4/CD8比は1.9と基準内で、HIV感染による高度の細胞性免疫不全を示唆する所見はない。 ・神経所見：項部硬直を軽度に認め、髄膜刺激症状がある。Babinski徴候陰性で、明らかな錐体路障害はない。 ・呼吸器：酸素投与下でSpO2 98％、両肺にrhonchi（いびき様の連続性副雑音）を聴取し、肺病変の存在がうかがわれる。 ・血糖179mg/dLで、低血糖や高血糖緊急症による意識障害は考えにくい。
脳脊髄液所見の読み方
初圧320mmH2Oと著明な頭蓋内圧亢進、細胞数86/mm3で単核球優位（単核球58、多形核球28）、蛋白195mg/dLと上昇、糖3mg/dLと著減している。髄液糖/血糖比は3/179≒0.02で、正常（およそ0.6以上）から大きく低下している。 単核球優位の細胞増多＋糖の著減という組み合わせは、結核性髄膜炎または真菌性髄膜炎に典型的である（ウイルス性髄膜炎では糖は通常正常、細菌性髄膜炎では多形核球優位となる）。両者は亜急性の経過や日和見感染としての背景も共通しており、臨床像だけでは区別しにくい。また癌性髄膜炎も糖低下をきたすが、細胞診陰性である。
診断の決め手
脳脊髄液の染色標本（A）で、厚い莢膜（墨汁染色では菌体の周囲に抜けて見える透明帯）をもつ円形の酵母様真菌が認められ、Cryptococcus neoformansによるクリプトコックス髄膜炎と診断できる。胸部CT（B）では両肺に結節影やすりガラス状陰影が散在しており、経気道的に吸入された菌による肺クリプトコックス症が先行し、血行性に中枢神経へ播種したと解釈できる。頭部MRI拡散強調像（C）で脳表（軟膜直下の皮質）に高信号がみられ、髄膜炎・髄膜脳炎に伴う変化として矛盾しない。 なお、β-D-グルカンは5.0pg/mLと基準内だが、クリプトコックスは厚い莢膜に覆われ血中にβ-D-グルカンが遊離しにくいため、陰性になることが多い。β-D-グルカン陰性を理由に真菌症を否定してはならない。ツベルクリン反応陰性も結核の完全な否定にはならないが、染色標本で菌体が確認されている以上、診断はクリプトコックス髄膜炎である。
設問の考え方
クリプトコックス髄膜炎に対する治療薬を選ぶ。初期治療（導入療法）の中心はポリエン系抗真菌薬のアムホテリシンBであり、フルシトシンを併用するのが標準である。
選択肢考察
- ×a. アシクロビル
アシクロビルはヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス）のDNAポリメラーゼを阻害する抗ウイルス薬である。単純ヘルペス脳炎を疑う場合は、髄液PCRの結果を待たずに投与を開始するのが原則である。しかしヘルペス脳炎では髄液糖は通常正常で、本例のような糖の著減はみられにくい。本例は染色標本で真菌が確認されており、抗ウイルス薬は効果がない。
- ○b. アムホテリシンB
アムホテリシンBは真菌の細胞膜にあるエルゴステロールに結合して膜に孔をつくり、殺菌的に作用するポリエン系抗真菌薬である。クリプトコックス髄膜炎の導入療法では、アムホテリシンB（腎障害などの副作用を減らしたリポソーム製剤が使われることが多い）の静注に、髄液移行の良いフルシトシン（5-FC）を併用し、少なくとも2週間行う。その後フルコナゾールによる地固め療法・維持療法に移行する。したがって本例の治療薬として適切である。
- ×c. 副腎皮質ステロイド
副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン）は、細菌性髄膜炎（特に肺炎球菌性）で抗菌薬の初回投与直前または同時に併用し、炎症による神経学的後遺症や死亡を減らす目的で用いられる。一方、クリプトコックス髄膜炎ではステロイドの併用で菌の排除が遅れ予後が悪化することが示されており、頭蓋内圧亢進に対しても推奨されない。本例の頭蓋内圧亢進には、繰り返す腰椎穿刺による髄液排出で対処する。
- ×d. 免疫グロブリン製剤
免疫グロブリン大量静注療法は、Guillain-Barré症候群、川崎病、免疫性血小板減少症、重症感染症での補助療法などに用いられるが、クリプトコックス髄膜炎に対する有効性はない。むしろ免疫グロブリン大量療法は、副作用として無菌性髄膜炎を起こすことが知られている。
- ×e. ベンジルペニシリン〈ペニシリンG〉
ベンジルペニシリンはβ-ラクタム系抗菌薬で、神経梅毒の治療（大量静注）や、感受性が確認された肺炎球菌・髄膜炎菌による細菌性髄膜炎で用いられる。抗菌薬は真菌の細胞壁・細胞膜に作用しないため、クリプトコックスには無効である。
クリプトコックス症の概要
・原因菌：主にCryptococcus neoformans（ほかにC. gattii）。厚い多糖体莢膜をもつ酵母様真菌で、ハトなど鳥類の糞で汚染された土壌に存在する。 ・感染経路：経気道的に吸入され肺に初感染巣をつくる（肺クリプトコックス症）。免疫正常者でも肺病変を生じうる。細胞性免疫が低下していると血行性に播種し、中枢神経に親和性が高いため髄膜炎・髄膜脳炎を起こす。 ・危険因子：HIV感染症/AIDS（特にCD4陽性T細胞数が100/μL未満）、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の使用、臓器移植、血液悪性腫瘍、糖尿病、肝硬変、高齢など。ただし基礎疾患のない人にも発症する。 ・ヒトからヒトへの感染はない。
診断
・髄液の墨汁染色（India ink）：莢膜が光を通す透明帯として見え、その中に菌体が浮かぶ。 ・クリプトコックス莢膜抗原（グルクロノキシロマンナン抗原）：髄液・血清で検出され、感度・特異度とも高い。 ・髄液培養で菌を分離する。 ・β-D-グルカンは上昇しにくい（ムーコル症でも同様）。 ・髄液初圧が高いことが多く、頭蓋内圧亢進は死亡や視力障害などの主な原因となる。
治療
・導入療法：アムホテリシンB（リポソーム製剤）＋フルシトシンを少なくとも2週間。 ・地固め療法：フルコナゾール内服を約8週間。 ・維持療法：HIV感染者などでは再発予防としてフルコナゾールを継続する。 ・頭蓋内圧亢進：腰椎穿刺を繰り返して髄液を排出する（ステロイドやマンニトールは推奨されない）。 ・エキノキャンディン系（ミカファンギン、カスポファンギン）はクリプトコックスに無効である点に注意。
髄液所見による髄膜炎の鑑別
・細菌性：多形核球優位、蛋白上昇、糖低下。急性経過。 ・ウイルス性：単核球優位、蛋白軽度上昇、糖正常。 ・結核性：単核球優位、蛋白上昇、糖低下。ADA上昇、亜急性経過、脳底部髄膜炎や水頭症を伴いやすい。 ・真菌性（クリプトコックス）：単核球優位、蛋白上昇、糖低下。初圧著明上昇、墨汁染色・莢膜抗原陽性。 ・癌性：糖低下、細胞診陽性。
POINT
・亜急性の髄膜炎で髄液が単核球優位＋糖著減なら、結核性と真菌性を考える。 ・莢膜をもつ酵母様真菌（墨汁染色で透明帯）を認めればクリプトコックス髄膜炎。 ・クリプトコックスではβ-D-グルカンが上がりにくい。診断には莢膜抗原と墨汁染色を用いる。 ・治療はアムホテリシンB＋フルシトシンで導入し、フルコナゾールで地固め・維持。 ・頭蓋内圧亢進には腰椎穿刺を繰り返して対処し、ステロイドは用いない。