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喘息のその先にある血管炎―好酸球65％が告げるEGPAとMPO-ANCA

第110回医師国家試験 G問題 第40問

国試問題にチャレンジ

第110回 G問題 第40問

45歳の女性。労作時の呼吸困難を主訴に来院した。35歳ころから気管支喘息のため自宅近くの医療機関に通院していた。3か月前から咳嗽の増悪を認め，1か月前から発熱，両肩関節痛，下肢のしびれ及び労作時の呼吸困難を認めるようになった。症状が増悪するため受診した。体温38.3℃，脈拍120/分，整。血圧132/86 mmHg。心音に異常を認めない。両側の胸部でwheezesを聴取する。両肩関節の圧痛を認める。筋力低下と筋の把握痛とを認めない。両下肢の感覚障害を認める。血液所見：赤血球361万，Hb 9.1 g/dL，Ht 31％，白血球23,500（桿状核好中球2％，分葉核好中球20％，好酸球65％，好塩基球1％，単球2％，リンパ球10％），血小板40万。血液生化学所見：IgE 760 IU/mL（基準250未満），AST 30 IU/L，ALT 22 IU/L，CK 66 IU/L（基準30～140），尿素窒素20 mg/dL，クレアチニン0.7 mg/dL。CRP 11 mg/dL。 　この患者の診断に有用なのはどれか。

  1. a.MPO-ANCA
  2. b.抗Jo-1抗体
  3. c.抗SS-B抗体
  4. d.抗Scl-70抗体
  5. e.抗リン脂質抗体
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、長く気管支喘息で通院していた人に全身症状が加わったとき、何を考えるかという問題だ。注目してほしいのは、喘息の悪化だけでは説明できない症状と、白血球分画の異常さ。それらを一つの病気でまとめられるかがカギになる。
医学生医学生
好酸球が65％もあって、IgEも高いので、まずはアレルギーの病気が浮かびます。アレルギー性気管支肺アスペルギルス症とかでしょうか。
ドクタードクター
喘息に好酸球増多とIgE高値、という組み合わせだけならその鑑別は妥当だね。慢性好酸球性肺炎も候補になる。でも、それでは説明できない症状がある。何だと思う？
医学生医学生
発熱と両肩の関節痛、それに下肢のしびれと感覚障害です。CRPもかなり高いですね。
ドクタードクター
そこだ。発熱、関節症状、末梢神経障害、強い炎症反応がそろうと、小〜中型の血管に炎症が起きる血管炎症候群を考えたい。末梢神経を栄養する細い血管が障害されると、複数の神経が非対称にやられる多発単神経炎が起こるんだ。
医学生医学生
喘息が先にあって、好酸球が増えて、そこに血管炎……。膠原病内科の講義で習ったChurg-Strauss症候群ですか。
ドクタードクター
その通り。現在の名称は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、略してEGPA。かつてはアレルギー性肉芽腫性血管炎とも呼ばれた。喘息やアレルギー性鼻炎が先行し、次に好酸球増多と組織浸潤、そして血管炎症状が出る、という段階をたどることが多い。今回の経過はまさに典型的だね。
医学生医学生
では、診断に有用な検査は何になりますか。
ドクタードクター
EGPAは抗好中球細胞質抗体、つまりANCAに関連する血管炎の一つで、好中球の酵素ミエロペルオキシダーゼに対する抗体、MPO-ANCAが陽性になることがある。だから正解はMPO-ANCAだ。間接蛍光抗体法では核の周囲が染まるので、P-ANCAとも呼ばれる。
医学生医学生
EGPAならほぼ全例でMPO-ANCAが陽性になるんですか。
ドクタードクター
そこは誤解しやすいところ。陽性率はおおよそ3〜5割程度とされていて、陰性でもEGPAは否定できない。陽性例では腎炎や多発単神経炎などの血管炎症状が目立ちやすく、陰性例では心筋障害や肺浸潤など好酸球浸潤による症状が目立ちやすいといわれる。確定には神経や皮膚などの生検で、好酸球浸潤を伴う血管炎や肉芽腫を証明することが役立つよ。
医学生医学生
ほかの抗体も確認させてください。抗Jo-1抗体は筋炎でしたよね。関節痛もあるので一瞬迷いました。
ドクタードクター
抗Jo-1抗体は抗ARS抗体の代表で、多発性筋炎・皮膚筋炎に間質性肺炎や関節炎、機械工の手を伴う抗ARS抗体症候群の指標だ。でも今回は筋力低下も把握痛もなく、CKも正常。そして喘息や著明な好酸球増多は筋炎では説明できない。
医学生医学生
抗SS-B抗体はSjögren症候群ですね。末梢神経障害を起こすこともあると聞きましたが。
ドクタードクター
よく知っているね。Sjögren症候群でも関節痛や末梢神経障害はありうるけれど、主体は涙腺・唾液腺障害による乾燥症状で、喘息や好酸球増多は典型的ではない。抗Scl-70抗体はびまん皮膚硬化型の全身性強皮症に特異的で、間質性肺炎を合併しやすいけれど、皮膚硬化やRaynaud現象の記載がない。抗リン脂質抗体は血栓症や習慣流産と結びつくもので、今回の病態とは関係しない。
医学生医学生
喘息、好酸球増多、血管炎症状の3つがそろったらEGPAを考えて、ANCAを測る、という流れですね。
ドクタードクター
そう。ANCA関連血管炎の3つも比べておこう。顕微鏡的多発血管炎はMPO-ANCAが高率に陽性で、急速進行性糸球体腎炎や肺胞出血をきたし、肉芽腫を伴わない。多発血管炎性肉芽腫症はPR3-ANCAが特徴的で、上気道、肺、腎の順に病変が出る。EGPAは喘息と好酸球増多が先行し、多発単神経炎が多い。
医学生医学生
臨床実習では、EGPAで心臓の検査も丁寧にしていました。
ドクタードクター
大事なポイントだね。心筋炎や心不全などの心病変は予後を左右する。消化管出血や穿孔にも注意が必要だ。治療は副腎皮質ステロイドが基本で、重症臓器病変があればシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用する。既存治療で効果不十分な場合には抗IL-5抗体のメポリズマブが使われる。喘息の患者さんが急にしびれや発熱を訴えたら、単なる喘息悪化と片づけず、好酸球数を確認する習慣をつけておこう。

まとめ

成人発症の気管支喘息に著明な好酸球増多が加わり、発熱・関節痛・多発単神経炎などの血管炎症状が出現した場合は、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群・アレルギー性肉芽腫性血管炎）を考えます。EGPAはANCA関連血管炎の一つで、MPO-ANCA（P-ANCA）が3〜5割程度で陽性となり診断に有用ですが、陰性でも否定はできず、生検で好酸球浸潤を伴う血管炎や肉芽腫を確認することが確定に役立ちます。抗Jo-1抗体は筋炎、抗SS-B抗体はSjögren症候群、抗Scl-70抗体は全身性強皮症、抗リン脂質抗体は抗リン脂質抗体症候群に対応し、本例の病像とは合いません。治療はステロイドを基本に、重症例では免疫抑制薬、難治例では抗IL-5抗体を用い、予後を左右する心病変の評価が重要です。喘息患者の新たな全身症状を「喘息の悪化」で片づけず血管炎を想起する視点は、臨床で見逃しを防ぐうえで欠かせません。

解答・解説

正解はaです

所見の整理

・背景：35歳ころから気管支喘息で通院中（成人発症の喘息）。 ・経過：3か月前から咳嗽が悪化し、1か月前から発熱、両肩関節痛、下肢のしびれ、労作時呼吸困難が出現・増悪。 ・身体所見：発熱（38.3℃）と頻脈（120/分）。両側胸部でwheezes（呼気時の笛のような連続性副雑音で、気道の狭窄を示す）を聴取し、喘息の悪化を示す。両肩関節に圧痛がある（関節炎・関節痛）。筋力低下や筋の把握痛はなく、CKも正常であり、筋炎は考えにくい。両下肢に感覚障害がある（末梢神経障害）。 ・血液所見：白血球23,500/μLのうち好酸球65％で、好酸球数は約15,000/μLと著明な好酸球増多である。Hb 9.1g/dLの貧血、IgE 760 IU/mLの上昇、CRP 11mg/dLと強い炎症反応を認める。腎機能（尿素窒素、クレアチニン）は正常である。

診断へのプロセス

喘息の悪化だけでは、発熱・関節痛・末梢神経障害・強い炎症反応を説明できない。これらを一つの病気でまとめて説明することを考える。 ・喘息と好酸球増多・IgE高値をきたす病気として、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）や慢性好酸球性肺炎があるが、いずれも末梢神経障害や関節炎は起こさない。 ・全身の発熱・関節症状・末梢神経障害は、小〜中型の血管に炎症が起こる血管炎症候群を示唆する。末梢神経を栄養する小血管が障害されると、多発単神経炎（複数の末梢神経が非対称に障害される状態）が生じる。 ・先行する気管支喘息、著明な好酸球増多、血管炎症状の組み合わせは、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA：eosinophilic granulomatosis with polyangiitis）に典型的である。本症はかつてChurg-Strauss症候群、アレルギー性肉芽腫性血管炎とも呼ばれた。

設問の考え方

EGPAは抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎の一つであり、ANCAのなかでも好中球の酵素ミエロペルオキシダーゼ（MPO）に対する抗体、MPO-ANCAが陽性となることがある。したがって診断に有用な検査はMPO-ANCAである。そのほか、確定診断には神経・皮膚・肺などの生検で好酸球浸潤を伴う血管炎や肉芽腫を証明することが有用である。

選択肢考察

  1. ○a.  MPO-ANCA

    MPO-ANCAは、好中球の細胞質内酵素であるミエロペルオキシダーゼに対する自己抗体で、間接蛍光抗体法では核周囲が染まるパターン（P-ANCA：perinuclear ANCA）を示す。EGPAではおおよそ3〜5割の症例で陽性となり、ANCA関連血管炎としての診断を支持する。わが国の診断基準でもMPO-ANCA陽性は参考所見とされている。MPO-ANCA陽性例では腎炎や肺胞出血、多発単神経炎などの血管炎症状が目立ちやすく、陰性例では心筋障害や肺浸潤など好酸球の組織浸潤による症状が目立ちやすいとされる。陰性でもEGPAは否定できない点に注意する。なお、MPO-ANCAは顕微鏡的多発血管炎でも高率に陽性となる。

  2. ×b.  抗Jo-1抗体

    抗Jo-1抗体は、ヒスチジルtRNA合成酵素に対する抗体で、抗アミノアシルtRNA合成酵素（ARS）抗体の代表である。多発性筋炎・皮膚筋炎でみられ、間質性肺炎、関節炎、機械工の手（手指の角化・亀裂）、Raynaud現象、発熱を伴う抗ARS抗体症候群の指標となる。本例は筋力低下や筋の把握痛がなくCKも正常であり、筋炎を示す所見がない。また著明な好酸球増多や喘息は筋炎では説明できないため、診断に有用ではない。

  3. ×c.  抗SS-B抗体

    抗SS-B抗体（抗La抗体）は、Sjögren症候群で検出される自己抗体で、陽性率は抗SS-A抗体より低いが特異度が高い。Sjögren症候群は涙腺・唾液腺が障害されて乾燥症状（ドライアイ、ドライマウス）をきたす病気で、関節痛や末梢神経障害を伴うことはあるが、気管支喘息や著明な好酸球増多は典型的ではない。本例には乾燥症状の記載もなく、診断に有用ではない。

  4. ×d.  抗Scl-70抗体

    抗Scl-70抗体（抗トポイソメラーゼI抗体）は全身性強皮症に特異性の高い自己抗体で、皮膚硬化が体幹まで広がるびまん皮膚硬化型に多く、間質性肺炎の合併が多い。限局皮膚硬化型では抗セントロメア抗体が多い。本例では皮膚硬化やRaynaud現象の記載がなく、全身性強皮症を疑う所見に乏しいため、診断に有用ではない。

  5. ×e.  抗リン脂質抗体

    抗リン脂質抗体（抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体、ループスアンチコアグラントなど）は、抗リン脂質抗体症候群でみられる。同症候群は原発性のほか全身性エリテマトーデス（SLE）に続発し、動静脈血栓症や習慣流産などの妊娠合併症をきたす。検査では活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長や梅毒血清反応の生物学的偽陽性がみられることがある。本例には血栓症や流産歴がなく、喘息・好酸球増多・多発単神経炎といった本例の病態とは関係しないため、診断に有用ではない。

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の概要

・小型血管を主体とする壊死性血管炎で、ANCA関連血管炎に分類される。好酸球に富む肉芽腫を伴う。 ・中年に多く、やや女性に多い。 ・典型的な経過：(1) 気管支喘息やアレルギー性鼻炎・好酸球性副鼻腔炎が先行 → (2) 末梢血好酸球増多と好酸球の組織浸潤（好酸球性肺炎など） → (3) 血管炎症状の出現、という段階をたどることが多い。 ・主な症状：発熱、体重減少、多発単神経炎（下肢のしびれ・感覚障害、下垂足など。最も頻度の高い血管炎症状）、紫斑などの皮膚症状、関節痛・筋痛、消化管症状（腹痛、消化管出血・穿孔）、心症状（心筋炎、心不全）。心病変は予後を左右する重要な合併症である。 ・検査：末梢血好酸球増多（多くは白血球の10％以上、あるいは1,500/μL以上）、IgE高値、CRP上昇、MPO-ANCA陽性（一部の例）、リウマトイド因子陽性となることもある。 ・病理：好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫性または壊死性血管炎、血管外肉芽腫。

わが国の診断基準の骨子（厚生労働省）

主要臨床所見：(1) 気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎、(2) 好酸球増加、(3) 血管炎による症状（発熱および体重減少、多発性単神経炎、消化管出血、紫斑、多関節痛・関節炎、筋肉痛・筋力低下） 組織所見と、主要臨床所見の組み合わせで確実例・疑い例を判定する。白血球数増加、血小板数増加、血清IgE増加、MPO-ANCA陽性、リウマトイド因子陽性、肺浸潤陰影は参考となる検査所見である。

治療

寛解導入には副腎皮質ステロイドを用い、心・消化管・腎・中枢神経病変などの重症臓器病変がある場合はシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用する。既存治療で効果が不十分な例では、抗IL-5抗体（メポリズマブ）が用いられる。ステロイド抵抗性の神経障害には免疫グロブリン大量静注療法が用いられることがある。

ANCA関連血管炎の比較

・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：MPO-ANCA高率陽性。急速進行性糸球体腎炎、肺胞出血、間質性肺炎。肉芽腫を伴わない。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）：PR3-ANCA（C-ANCA）陽性が特徴的（わが国ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。上気道（鼻・副鼻腔）→肺→腎の順に病変が出現する。 ・EGPA：喘息・好酸球増多が先行。MPO-ANCAが一部で陽性。多発単神経炎が多い。

主な自己抗体と疾患の対応

・抗Jo-1抗体（抗ARS抗体）：多発性筋炎・皮膚筋炎（間質性肺炎） ・抗SS-A抗体・抗SS-B抗体：Sjögren症候群 ・抗Scl-70抗体：びまん皮膚硬化型全身性強皮症、抗セントロメア抗体：限局皮膚硬化型 ・抗リン脂質抗体：抗リン脂質抗体症候群 ・抗dsDNA抗体・抗Sm抗体：SLE

POINT

・気管支喘息（成人発症）＋著明な好酸球増多＋血管炎症状（発熱、多発単神経炎、関節痛、紫斑など）→ 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群、アレルギー性肉芽腫性血管炎）。 ・EGPAはANCA関連血管炎で、MPO-ANCA（P-ANCA）が一部の例で陽性となり診断に有用。陰性でも否定できない。 ・IgE高値、血小板増加も参考所見。 ・多発単神経炎はEGPAで最も多い血管炎症状、心病変は予後不良因子。 ・MPO-ANCA：顕微鏡的多発血管炎・EGPA、PR3-ANCA：多発血管炎性肉芽腫症。 ・治療はステロイドが基本で、重症例は免疫抑制薬を併用し、難治例には抗IL-5抗体（メポリズマブ）を用いる。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。