扁桃の「腫れ」はただの炎症か？―p16陽性が告げるHPV関連中咽頭癌と治療選択

所見の整理

52歳男性が咽頭痛と嚥下困難を訴えている。この2症状を起こす代表的な疾患には、急性扁桃炎・扁桃周囲膿瘍・急性喉頭蓋炎などの炎症性疾患と、咽頭・喉頭の腫瘍がある。本例では発熱などの急性炎症を示す記載はなく、画像と病理が診断の鍵となる。 ・咽頭所見（A）：右口蓋扁桃の部位に、表面が不整で正中に迫る腫瘤性病変がある。扁桃炎の発赤・腫脹や膿栓とは異なり、腫瘍を考える所見である。 ・造影MRI T1強調水平断像（B）：腫瘍によって中咽頭の内腔が狭くなっており、右頸部には転移を疑うリンパ節腫大がみられる。 ・生検組織H-E染色（C）：異型の強い上皮細胞が胞巣（かたまり）を作って浸潤しており、扁平上皮癌と診断される。 ・p16蛋白の免疫染色が強陽性で、PCRでもヒトパピローマウイルス（HPV）が検出されている。p16はHPVの発癌蛋白E7がRb蛋白を不活化した結果として過剰に発現する蛋白で、HPVが癌の発生に関与していることの代替マーカーとして用いられる。

診断

以上から、頸部リンパ節転移を伴うHPV関連（p16陽性）中咽頭癌（扁平上皮癌）と診断できる。

設問の考え方

問われているのは治療方針である。リンパ節転移を伴う進行した中咽頭癌であり、局所の病変と頸部リンパ節の両方を制御する根治的治療が必要になる。中咽頭は嚥下や構音に深く関わる部位なので、機能を残しながら根治をめざせる放射線治療を中心に、シスプラチンなどの化学療法を同時に併用する化学放射線療法が広く行われている。とくにHPV関連中咽頭癌は放射線や抗癌薬への感受性が高く、HPV陰性例に比べて予後がよい。

中咽頭癌の概要

・中咽頭は軟口蓋の高さから舌骨（喉頭蓋谷）の高さまでの咽頭で、側壁（口蓋扁桃など）、前壁（舌根など）、後壁、上壁（軟口蓋・口蓋垂）に分けられる。発生頻度は側壁（扁桃）が最も高い。 ・組織型の大部分は扁平上皮癌である。 ・症状は咽頭痛、嚥下時痛、嚥下困難、咽頭の違和感など。頸部リンパ節腫脹が最初の症状になることも多い。

発癌要因：HPV関連とHPV非関連

・HPV非関連（p16陰性）：喫煙と飲酒が主な危険因子で、高齢男性に多い。 ・HPV関連（p16陽性）：高リスク型HPV（特に16型）の感染が原因で、喫煙・飲酒歴の少ない比較的若い世代にもみられる。性行動（オーラルセックスなど）を介した感染が関与するとされる。組織学的には角化に乏しい（非角化型の）扁平上皮癌が多く、原発巣が小さくても頸部リンパ節が嚢胞状に大きく腫れて見つかることが多い。 ・HPV関連中咽頭癌は放射線治療・化学療法への反応がよく、HPV非関連例よりも予後がよい。このためUICC/AJCCのTNM分類第8版以降は、p16陽性中咽頭癌とp16陰性中咽頭癌に別々の病期分類が設けられている。 ・世界的にHPV関連中咽頭癌は増加している。

治療

・早期癌：放射線治療単独、または経口的切除術などの手術。 ・進行癌：化学放射線療法（シスプラチン併用が代表的）、あるいは手術（原発巣切除＋頸部郭清＋再建）とその後の放射線治療（再発リスクが高ければ化学放射線療法）。嚥下・構音機能の温存を重視して化学放射線療法が選ばれることが多い。 ・再発・転移例には、抗癌薬のほか、セツキシマブ（抗EGFR抗体）や免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペムブロリズマブ）も用いられる。

HPVと関連する腫瘍

子宮頸癌、中咽頭癌、肛門癌、陰茎癌、外陰・腟癌などは高リスク型HPV（16型・18型など）と関連する。尖圭コンジローマや咽頭・喉頭乳頭腫は低リスク型（6型・11型）による良性病変である。