鉄はあるのに使えない―ヘプシジンが仕掛ける「網内系ブロック」で読み解く炎症性貧血

慢性炎症に伴う貧血（ACD：anemia of chronic disease、または炎症性貧血）は、関節リウマチなどの膠原病、結核などの慢性感染症、悪性腫瘍、炎症性腸疾患などに伴ってみられる貧血であり、入院患者では鉄欠乏性貧血に次いで多い。体内に鉄は十分あるのに、それを赤血球造血に利用できない「鉄の利用障害」が本態である。 病態の中心にあるのはヘプシジンである。ヘプシジンは肝臓で産生されるペプチドホルモンで、鉄代謝の司令塔として働く。 1. 炎症が続くと、炎症性サイトカインのインターロイキン6（IL-6）が肝細胞に作用し、ヘプシジンの産生が増える。 2. ヘプシジンは、細胞から血中へ鉄を送り出す唯一の鉄排出輸送体であるフェロポルチンに結合し、これを細胞内に取り込ませて分解させる。 3. その結果、十二指腸の上皮細胞からの鉄吸収と、老化赤血球を処理したマクロファージ（網内系）からの鉄放出がともに抑えられ、鉄は細胞内にフェリチンとして閉じ込められる（網内系ブロック）。 4. 血中に出てくる鉄が減るため血清鉄は低下し、骨髄の赤芽球はヘモグロビン合成に必要な鉄を十分受け取れなくなって貧血になる。 このほか、炎症性サイトカインによるエリスロポエチン産生の低下や赤芽球の増殖抑制、赤血球寿命の短縮も貧血に関与する。 検査所見は、血清鉄の低下という点では鉄欠乏性貧血と共通するが、貯蔵鉄の量が逆である。ACDでは貯蔵鉄は保たれるか増えているため血清フェリチンは正常〜上昇し、総鉄結合能（TIBC）は正常〜低下する。鉄欠乏性貧血では貯蔵鉄が枯渇してフェリチンは低下し、TIBCは上昇する。この対比を押さえれば、上昇するのはフェリチンとヘプシジンであると判断できる。

小球性〜正球性貧血の鉄関連検査による鑑別

・鉄欠乏性貧血：血清鉄↓、TIBC↑、フェリチン↓、ヘプシジン↓。小球性低色素性 ・慢性炎症に伴う貧血（ACD）：血清鉄↓、TIBC正常〜↓、フェリチン正常〜↑、ヘプシジン↑。多くは正球性正色素性で、長期化すると軽度の小球性低色素性になる ・鉄芽球性貧血：血清鉄↑、TIBC正常〜↓、フェリチン↑。骨髄に環状鉄芽球 ・サラセミア：血清鉄・フェリチンは正常〜↑。著明な小球性で、赤血球数は比較的保たれる

ヘプシジンの調節

・増加させる因子：炎症（IL-6）、鉄過剰 ・減少させる因子：鉄欠乏、貧血、低酸素、造血亢進（赤芽球から分泌されるエリスロフェロンなど） ・ヘプシジンの作用不足は遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となり、腸管からの鉄吸収が過剰になって鉄が臓器に沈着する

ACDの治療

・原疾患の治療が基本である。経口鉄剤は腸管からの吸収がヘプシジンで抑えられるため効果が乏しい。慢性腎臓病に伴う貧血など、エリスロポエチン不足が関与する場合には赤血球造血刺激因子製剤が用いられる。

急性期蛋白の整理

・正の急性期蛋白（炎症で上昇）：CRP、フェリチン、フィブリノゲン、ハプトグロビン、セルロプラスミン、血清アミロイドAなど ・負の急性期蛋白（炎症で低下）：アルブミン、トランスフェリン、トランスサイレチン（プレアルブミン）など