ACTHが「測れない」のにコルチゾールは正常―副腎偶発腫に潜むサブクリニカルCushing症候群
第109回医師国家試験 I問題 第78問
国試問題にチャレンジ
42歳の男性。人間ドックの腹部CTで異常を指摘されたため来院した。既往歴に特記すべきことはない。喫煙歴と飲酒歴とはない。身長172 cm，体重75 kg。脈拍76/分，整。血圧142/82 mmHg。身体所見に異常を認めない。血液所見：赤血球420万，Hb 14.4 g/dL，Ht 41％，白血球8,000（桿状核好中球10％，分葉核好中球70％，単球4％，リンパ球16％）。血液生化学所見：空腹時血糖102 mg/dL，HbA1c 5.9％（基準4.6～6.2），Na 141 mEq/L，K 4.3 mEq/L，Cl 106 mEq/L，ACTH 7 pg/mL未満（基準60以下），コルチゾール11.8 μg/dL（基準5.2～12.6），アルドステロン106 pg/mL（基準45～106），血漿レニン活性2.4 pg/mL/時間（基準1.2～2.5）。尿中メタネフリン0.11 mg/日（基準0.05～0.23），尿中ノルメタネフリン0.14 mg/日（基準0.07～0.26）。人間ドックの腹部単純CTを別に示す。 診断に有用な検査はどれか。2つ選べ。
- a.腹部超音波検査
- b.選択的副腎静脈採血
- c.カプトプリル負荷試験
- d.デキサメタゾン抑制試験
- e.131I-アドステロールシンチグラフィ
対話形式の解説
ドクター
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副腎偶発腫を見つけたら、コルチゾール・アルドステロン・カテコールアミンの過剰分泌と悪性の可能性を必ず評価します。コルチゾールが基準範囲内でもACTHが感度以下に抑制されていれば、副腎腫瘍からのコルチゾール自律分泌を疑い、典型的なCushing徴候がなければサブクリニカルCushing症候群を考えます。診断には、1 mgデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが抑制されないこと（自律性）と、131I-アドステロールシンチグラフィで患側集積・健側抑制を示すこと（腫瘤の機能）を組み合わせます。カプトプリル負荷試験や選択的副腎静脈採血は原発性アルドステロン症の検査であり、超音波検査は機能評価に役立ちません。症状が乏しくても代謝合併症を伴いやすく、手術後には健側副腎の抑制による副腎不全に注意が必要であり、「ホルモンと調節ホルモンをペアで読む」姿勢は内分泌疾患全般の診断に通じます。
解答・解説
正解はd, eです
所見の整理
・42歳男性、人間ドックの腹部CTで偶然見つかった病変：副腎偶発腫（adrenal incidentaloma）の精査として来院している。 ・腹部単純CT：左副腎に境界明瞭な類円形の腫瘤を認める。 ・身体所見：満月様顔貌、中心性肥満、赤色皮膚線条、野牛肩（buffalo hump）などの典型的なCushing徴候の記載はない。 ・BMI 約25.4（75 kg÷1.72 m÷1.72 m）でやや過体重、血圧142/82 mmHgで軽度高血圧、空腹時血糖102 mg/dL・HbA1c 5.9％で境界域の耐糖能。 ・白血球分画：好中球80％と多く、リンパ球16％と少なく、好酸球は0％。グルココルチコイド過剰で生じやすいパターンに矛盾しない。 ・ACTH 7 pg/mL未満（測定感度以下）なのに、コルチゾール11.8 μg/dLは基準範囲内。 ・アルドステロン106 pg/mL（基準上限）、血漿レニン活性2.4 ng/mL/時間（基準範囲内）：アルドステロン/レニン活性比は約44で、原発性アルドステロン症のスクリーニング基準（200超）を満たさず、レニンも抑制されていない。 ・尿中メタネフリン・ノルメタネフリンは基準範囲内：褐色細胞腫は否定的。
診断へのプロセス
副腎偶発腫を見つけたら、①ホルモンを過剰に産生しているか（機能性か）、②悪性（副腎皮質癌・転移）の可能性はないか、の2点を評価する。機能性では、コルチゾール産生腺腫（Cushing症候群・サブクリニカルCushing症候群）、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫の3つを必ずスクリーニングする。 本例ではアルドステロン系・カテコールアミン系に異常はない。一方、コルチゾールが基準範囲内にもかかわらずACTHが感度以下に抑えられている。通常、コルチゾールが正常ならACTHも正常に分泌されるはずであり、ACTHが抑制されているのは、副腎腫瘍がACTHの刺激とは無関係に（自律的に）コルチゾールを分泌し、ネガティブフィードバックで下垂体からのACTH分泌が抑えられているためと考えられる。典型的なCushing徴候がないことから、サブクリニカルCushing症候群が疑われる。
設問の考え方
診断に有用な検査を2つ選ぶ。サブクリニカルCushing症候群の診断には、①コルチゾール分泌の自律性（抑制されないこと）を示す検査と、②画像でみえる副腎腫瘍がコルチゾールを産生していることを示す検査が必要となる。①がデキサメタゾン抑制試験、②が131I-アドステロールシンチグラフィにあたる。
選択肢考察
- ×a. 腹部超音波検査
誤り。副腎は後腹膜の深部にあり、特に左副腎は消化管ガスなどの影響で超音波では描出しにくい。副腎腫瘍の形態評価にはCT（脂肪含有の程度をみるCT値の測定を含む）やMRIが優れており、すでにCTで腫瘤が確認されている本例で超音波検査を追加しても新たな情報はほとんど得られない。また、超音波検査ではホルモン産生能（機能性かどうか）は評価できない。
- ×b. 選択的副腎静脈採血
誤り。選択的副腎静脈採血（副腎静脈サンプリング）は、カテーテルを左右の副腎静脈に挿入して直接ホルモン濃度を測る侵襲的検査であり、主に原発性アルドステロン症で病変が片側か両側かを判定（局在診断）するために行う。本例はアルドステロン/レニン活性比が低く原発性アルドステロン症は否定的であり、コルチゾールの自律分泌もまだ確定していない段階なので、現時点で行う検査ではない。
- ×c. カプトプリル負荷試験
誤り。カプトプリル負荷試験は、アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬を内服させ、レニン・アルドステロンの反応をみる原発性アルドステロン症の機能確認検査である。正常ではアルドステロンが低下しレニンが上昇するが、原発性アルドステロン症ではアルドステロンの自律分泌によりレニンが抑制されたままとなる。本例ではレニン活性が抑制されておらず、アルドステロン/レニン活性比も低いので、この検査の適応はない。
- ○d. デキサメタゾン抑制試験
正しい。デキサメタゾンは強力な合成グルココルチコイドで、血中コルチゾール測定に影響しない。前夜23時ごろに内服させると、正常では下垂体のACTH分泌が抑えられ、翌朝のコルチゾールが十分に低下する。副腎腫瘍がコルチゾールを自律的に分泌している場合は、ACTHが抑えられてもコルチゾールが下がらない。Cushing症候群・サブクリニカルCushing症候群のスクリーニングとしてまず1 mg（少量）デキサメタゾン抑制試験を行う。わが国の副腎性サブクリニカルCushing症候群の診断基準（2017年改訂）では、1 mg抑制試験後の血中コルチゾールが1.8 μg/dL以上で自律分泌を疑い、ACTH低値や日内変動の消失などの所見を併せて診断し、5 μg/dL以上であれば単独でも自律分泌ありと判断する（旧基準では3 μg/dL以上を用い、8 mg抑制試験も参考とした）。
- ○e. 131I-アドステロールシンチグラフィ
正しい。131I-アドステロールはコレステロールの誘導体で、ステロイドホルモンの原料として副腎皮質に取り込まれる放射性医薬品である。コルチゾール産生腺腫では腫瘍側に強い集積がみられる一方、ACTHが抑制されているため反対側（健側）の副腎や腫瘍周囲の正常副腎組織は萎縮して集積が低下・消失する。この「患側集積・健側抑制」のパターンにより、CTでみえる腫瘤がコルチゾールを産生していることを示すことができ、サブクリニカルCushing症候群の診断の参考所見となる。CTやMRIの形態情報だけでは腫瘍が機能性かどうかは判断できないため、機能を画像化する本検査の意義は大きい。
サブクリニカルCushing症候群とは
・副腎腫瘍からコルチゾールが自律的に分泌されているが、その量が少ないため、満月様顔貌・中心性肥満・赤色皮膚線条・皮膚菲薄化・近位筋萎縮などの特徴的なCushing徴候を示さない病態。多くは副腎偶発腫として見つかる。 ・典型的な症状はないが、高血圧、耐糖能異常・糖尿病、脂質異常症、肥満、骨粗鬆症などの代謝異常を伴いやすく、心血管疾患のリスクとなる。 ・国際的には、近年「mild autonomous cortisol secretion（MACS：軽度自律性コルチゾール分泌）」という名称が用いられるようになっている。
副腎性サブクリニカルCushing症候群の診断の考え方（わが国の基準の概要）
1. 副腎腫瘍（偶発腫）の存在 2. Cushing症候群の特徴的な身体徴候がない 3. 1 mgデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが十分に抑制されない（1.8 μg/dL以上。5 μg/dL以上ならそれだけで自律分泌と判断） 4. 参考となる所見：早朝ACTH低値、コルチゾール日内変動の消失（深夜コルチゾール高値）、DHEA-S低値、アドステロールシンチグラフィでの患側集積・健側抑制、副腎摘除後の一過性副腎不全や健側副腎の萎縮など
副腎偶発腫の評価
・機能評価：コルチゾール（1 mgデキサメタゾン抑制試験）、アルドステロン（アルドステロン/レニン比）、カテコールアミン（血中・尿中メタネフリン分画）の3系統を調べる。 ・悪性の評価：腫瘍径（4 cm以上では副腎皮質癌の可能性が増す）、単純CTでのCT値（10 HU以下なら脂肪に富む腺腫の可能性が高い）、造影剤のwashout、増大速度など。
Cushing症候群の病型診断に用いる検査
・ACTH：低値なら副腎性（ACTH非依存性）、正常〜高値ならACTH依存性（Cushing病・異所性ACTH産生腫瘍）。 ・8 mg（高用量）デキサメタゾン抑制試験：Cushing病では抑制されることが多く、副腎性・異所性では抑制されない。 ・CRH負荷試験：Cushing病ではACTHが反応し、副腎性ではACTHは無〜低反応。
治療
片側の副腎腫瘍によるサブクリニカルCushing症候群で、高血圧・糖尿病・骨粗鬆症などの合併症がある場合は、腹腔鏡下副腎摘除術を検討する。術後は対側副腎が抑制されているため、一過性の副腎不全に備えてグルココルチコイドを補充し、徐々に減量する。
POINT
・副腎偶発腫では、コルチゾール・アルドステロン・カテコールアミンの過剰分泌の有無を必ず評価する。 ・ACTH低値（感度以下）なのにコルチゾールが正常＝副腎腫瘍からのコルチゾール自律分泌を疑う。Cushing徴候がなければサブクリニカルCushing症候群。 ・自律分泌の証明：1 mgデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが抑制されない。 ・腫瘍の機能証明：131I-アドステロールシンチグラフィで患側集積・健側抑制。 ・カプトプリル負荷試験と選択的副腎静脈採血は原発性アルドステロン症の検査。