StudyMed医師国家試験

治りかけの風邪が再燃?―薬を飲んで5日目に現れた「乾いた咳」の正体

第109回医師国家試験 I問題 第49問

国試問題にチャレンジ

第109回 I問題 第49問

75歳の男性。乾性咳嗽と発熱とを主訴に来院した。5日前に湿性咳嗽,喀痰および発熱が生じたため自宅近くの診療所を受診し,非ステロイド性抗炎症薬と抗菌薬とを5日分処方された。内服3日目には解熱したが5日目に乾性咳嗽と発熱とが出現したため再び診療所を受診し,胸部エックス線写真で異常を認めたため紹介されて受診した。身長165 cm,体重63 kg。体温37.3℃。脈拍64/分,整。血圧132/64 mmHg。呼吸数20/分。咽頭に発赤を認めない。頸静脈の怒張を認めない。心音に異常を認めない。両側にfine cracklesを聴取する。下腿に浮腫を認めない。血液所見:赤血球376万,Hb 13.7 g/dL,Ht 35%,白血球10,100(桿状核好中球4%,分葉核好中球76%,好酸球3%,好塩基球0%,単球5%,リンパ球12%),血小板35万。血液生化学所見:LD 386 IU/L(基準176~353),尿素窒素14 mg/dL,クレアチニン0.8 mg/dL,血糖98 mg/dL,HbA1c 6.1%(基準4.6~6.2),脳性ナトリウム利尿ペプチド〈BNP〉23.9 pg/mL(基準18.4以下),KL-6 632 U/mL(基準500未満)。免疫血清学所見:CRP 5.0 mg/dL,β-D-グルカン4 pg/mL未満(基準10以下),サイトメガロウイルス抗原陰性。動脈血ガス分析(room air):pH 7.43,PaCO2 36 Torr,PaO2 69 Torr,HCO3− 23 mEq/L。気管支肺胞洗浄液所見:細胞数3.5×106/mL(肺胞マクロファージ12%,リンパ球85%,好中球1%,好酸球2%)。胸部エックス線写真(A)と胸部CT(B)とを別に示す。  最も考えられる疾患はどれか。

第109回 I問題 第49問の問題画像
  1. a.薬剤性肺炎
  2. b.急性左心不全
  3. c.日和見感染症
  4. d.特発性肺線維症
  5. e.急性呼吸促迫症候群

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、急性に出てきた両側のびまん性肺病変の原因を見極める問題だ。カギは経過の「二相性」。いったん良くなったのに、薬を飲んでいる最中に性質の違う症状が出てきた。そこに鑑別の糸口がある。まず、最初の湿性咳嗽と後から出た乾性咳嗽、同じ病気の続きだと思うかな。
医学生医学生
最初は痰を伴う咳で気道感染っぽいですが、後のは痰のない咳なので、別の病態が起きている気がします。
ドクタードクター
いい着眼点だね。抗菌薬で一度解熱しているから、最初の感染はおそらく改善している。そのあとに痰を伴わない咳と発熱が新たに出た。では、聴診の両側fine cracklesは何を示している?
医学生医学生
捻髪音なので間質性肺炎ですね。OSCEの聴診シミュレーターで、吸気の終わりにパチパチ鳴る音として聞きました。
ドクタードクター
その通り。fine cracklesは吸気後半の細かく高調な音で、間質性病変の代表的所見だ。粗く低調で吸気早期から聞こえるcoarse cracklesは分泌物や肺水腫を思わせる。血液検査ではKL-6が上がっているね。これはII型肺胞上皮細胞が産生する糖蛋白で、間質性肺炎で上昇する。画像でも、両肺にびまん性のすりガラス影が広がり、蜂巣肺のような線維化所見や心拡大、胸水ははっきりしない。
医学生医学生
気管支肺胞洗浄でリンパ球が85%もあるのは、かなり特徴的に見えます。
ドクタードクター
そこが大きな手がかりだ。健常な非喫煙者のBALはほとんどが肺胞マクロファージで、リンパ球は15%未満程度。リンパ球が著増するのは、過敏性肺炎、サルコイドーシス、薬剤性肺炎、器質化肺炎などだ。そしてこの患者さんは、NSAIDsと抗菌薬を飲み始めて数日で発症している。
医学生医学生
薬の内服中に急性の間質性肺炎が出てきたので、薬剤性肺炎ですね。
ドクタードクター
正解。薬剤性肺障害は、被疑薬の投与歴、発症との時間的関係、ほかの疾患の除外、薬をやめての改善を総合して診断する。NSAIDsも抗菌薬も原因薬剤として知られているんだ。だからこそ、ほかの選択肢をきちんと除外することが大切になる。急性左心不全はどうかな。
医学生医学生
両側の陰影と低酸素なので肺水腫も考えましたが、BNPがほとんど上がっていません。
ドクタードクター
そうだね。頸静脈怒張も下腿浮腫もなく、心音も正常。心不全ならBNPは通常100 pg/mL以上に上がることが多いし、聴かれるのはcoarse cracklesが典型だ。それに心原性肺水腫ではBALのリンパ球著増は説明できない。日和見感染症はどうだろう。
医学生医学生
両側のすりガラス影というとニューモシスチス肺炎を思い浮かべますが、β-D-グルカンもCMV抗原も陰性です。
ドクタードクター
その通り。そもそもHIV感染やステロイド・免疫抑制薬の使用といった免疫低下の背景がなく、HbA1cも正常で糖尿病もない。ニューモシスチス肺炎ならβ-D-グルカンが上がり、CMV肺炎ならアンチゲネミアが陽性になるはずだ。
医学生医学生
特発性肺線維症は、高齢男性でKL-6も上がっているので少し迷いました。
ドクタードクター
迷うポイントだね。でもIPFは月から年単位でゆっくり進む慢性疾患で、CTでは下葉背側・胸膜直下優位の網状影と蜂巣肺が特徴だ。BALのリンパ球増多も目立たないことが多い。数日の急性経過で線維化所見がない今回とは合わない。最後にARDSは?
医学生医学生
ARDSは好中球が主役の肺障害だったと思うので、リンパ球優位とは合わない気がします。
ドクタードクター
よく覚えているね。ARDSのBALは好中球優位だ。さらにベルリン定義ではPaO2/FIO2比300以下が条件だけど、この患者さんは室内気でPaO2 69 Torrだから約329で、基準を満たさない。呼吸数も20/分と保たれている。
医学生医学生
「心臓じゃない、感染じゃない、慢性じゃない、重症ARDSでもない」と一つずつ外して、最後に薬との時間関係で決める、という流れですね。
ドクタードクター
その通り。発展知識も押さえておこう。薬剤性肺障害の原因薬はとても幅広く、ブレオマイシンやEGFRチロシンキナーゼ阻害薬、免疫チェックポイント阻害薬などの抗癌薬、メトトレキサート、アミオダロン、インターフェロン、小柴胡湯などの漢方薬、そして今回のようなNSAIDs、抗菌薬、総合感冒薬まで、あらゆる薬が原因になりうる。サプリメントも例外じゃない。
医学生医学生
市販薬や健康食品まで含めて服薬歴を聞かないといけないんですね。治療はどうするんですか。
ドクタードクター
まずは被疑薬の中止が第一。低酸素血症を伴う例や進行する例では副腎皮質ステロイドを使い、重症ならステロイドパルス療法も考える。原因薬の再投与は原則行わない。薬剤リンパ球刺激試験も参考にはなるけれど、偽陽性・偽陰性があるから単独では確定できない。画像パターンの中では、びまん性肺胞傷害型が予後不良だから注意が必要だ。
医学生医学生
「風邪がぶり返した」と思って抗菌薬を追加したら、かえって悪くなるかもしれないということですね。
ドクタードクター
まさにそこが臨床の落とし穴。薬を始めてから新しい症状が出たら、まず薬を疑う習慣をつけておこう。

まとめ

新たに薬剤を開始して数日後に、乾性咳嗽・発熱、両側fine crackles、両肺のびまん性すりガラス影、KL-6上昇が出現し、BALでリンパ球が著増していれば薬剤性肺炎を考えます。BNPの軽度上昇にとどまり心不全徴候がないことで急性左心不全を、β-D-グルカン・CMV抗原陰性と免疫不全の背景がないことで日和見感染症を、急性経過と線維化所見の欠如で特発性肺線維症を、PaO2/FIO2比約329と好中球優位でないBALで急性呼吸促迫症候群を除外できます。薬剤性肺障害は抗癌薬やアミオダロンだけでなく、NSAIDs、抗菌薬、漢方薬、市販薬など、あらゆる薬剤で起こりうるため、詳細な服薬歴の聴取が欠かせません。治療は被疑薬の中止が基本で、低酸素血症や進行例では副腎皮質ステロイドを用います。「薬を始めてからの新しい症状はまず薬を疑う」という姿勢は、あらゆる診療科で役立つ臨床の基本です。

解答・解説

正解はaです

経過の整理

・75歳男性。湿性咳嗽・喀痰・発熱という気道感染症状に対し、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)と抗菌薬が5日分処方された。 ・内服3日目にいったん解熱したが、内服5日目に今度は乾性咳嗽と発熱が新たに出現した。つまり、感染症状が改善した後、薬剤の内服中に性質の異なる症状(痰を伴わない咳)が出てきたという二相性の経過である。

身体所見・検査所見の整理

・両側でfine crackles(捻髪音)を聴取する → 両側性の間質性病変を示唆する。 ・頸静脈怒張なし、下腿浮腫なし、心音正常、BNP 23.9 pg/mLと軽度上昇にとどまる → 心不全を示唆する所見に乏しい。 ・白血球10,100と軽度増加、CRP 5.0 mg/dL → 炎症反応あり。 ・LD 386 IU/L、KL-6 632 U/mLと上昇 → KL-6はⅡ型肺胞上皮細胞から産生される糖蛋白で、間質性肺炎で上昇する。 ・β-D-グルカン陰性、サイトメガロウイルス(CMV)抗原陰性 → ニューモシスチス肺炎・真菌感染・CMV肺炎などの日和見感染症を示唆しない。 ・動脈血ガス(室内気)でPaO2 69 Torrと軽度の低酸素血症。PaCO2 36 Torr。PaO2/FIO2比は69/0.21≒329である。 ・気管支肺胞洗浄液(BAL):総細胞数3.5×10^6/mLと増加し、リンパ球85%と著明なリンパ球優位(健常非喫煙者ではマクロファージが約80〜90%、リンパ球は15%未満程度)。 ・画像(A・B):両肺にびまん性のすりガラス影を主体とする陰影がみられ、明らかな蜂巣肺などの線維化所見や心拡大・胸水は指摘されない。

診断へのプロセス

急性に出現した両側びまん性の間質性陰影、fine crackles、KL-6上昇、BALでのリンパ球増多という組み合わせは、急性の間質性肺炎(過敏性肺炎・薬剤性肺炎・好酸球性肺炎・器質化肺炎など)を示唆する。鑑別として、(1) 感染症(特に日和見感染)、(2) 心原性肺水腫、(3) 特発性間質性肺炎、(4) 急性呼吸促迫症候群(ARDS)を除外する必要がある。本例ではβ-D-グルカン・CMV抗原陰性で免疫不全の背景もなく、心不全徴候もなく、線維化を示す画像所見もなく、経過は数日と急性であり、BALは好中球ではなくリンパ球優位である。そのうえで、新たに開始した薬剤(NSAIDs・抗菌薬)の内服中に発症しているという時間的関係があるため、薬剤性肺炎(薬剤性肺障害)が最も考えられる。薬剤性肺障害の診断は、原因となりうる薬剤の投与歴、それに一致した時期の発症、他疾患の除外、薬剤中止による改善などを総合して行う。

選択肢考察

  1. ○a.  薬剤性肺炎

    NSAIDsと抗菌薬の内服開始後数日で、乾性咳嗽・発熱、両側fine crackles、低酸素血症、両肺のびまん性すりガラス影が出現している。KL-6上昇とBALでのリンパ球著増(85%)は、薬剤に対する過敏反応による間質性肺炎として合致する。感染症、心不全、特発性肺線維症、ARDSはいずれも所見から否定的であり、薬剤投与と発症の時間的関係から薬剤性肺炎が最も考えられる。NSAIDsや抗菌薬はいずれも薬剤性肺障害の原因薬剤として知られている。治療は被疑薬の中止が基本で、低酸素血症を伴う例や改善しない例では副腎皮質ステロイドを用いる。

  2. ×b.  急性左心不全

    急性左心不全では肺うっ血・肺水腫により呼吸困難、起座呼吸、水泡音(coarse crackles)などが出現し、胸部エックス線写真では心拡大、肺血管陰影の増強、蝶形陰影、胸水などを示す。BNPは心不全で通常100 pg/mL以上に上昇することが多い。本例では頸静脈怒張・下腿浮腫がなく心音も正常で、BNPは23.9 pg/mLとわずかな上昇にとどまり、心不全を支持する所見に乏しい。またBALでのリンパ球著増は心原性肺水腫では説明できない。

  3. ×c.  日和見感染症

    日和見感染症は、HIV感染症、副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬・抗癌薬の投与、血液悪性腫瘍、コントロール不良の糖尿病など、免疫が低下した宿主に起こる感染症である。両側びまん性陰影を呈する代表はニューモシスチス肺炎やCMV肺炎で、前者ではβ-D-グルカンが上昇し、後者ではCMV抗原(アンチゲネミア)が陽性となる。本例には免疫低下の背景がなく(HbA1c 6.1%で糖尿病も認めない)、β-D-グルカン陰性・CMV抗原陰性であり否定的である。

  4. ×d.  特発性肺線維症

    特発性肺線維症(IPF)は高齢男性・喫煙者に多い原因不明の慢性進行性の線維化性間質性肺炎で、乾性咳嗽と労作時呼吸困難が月〜年単位で進行し、ばち指を伴うことが多い。CTでは両側下葉背側・胸膜直下優位の網状影と蜂巣肺(UIPパターン)が特徴で、BALのリンパ球増多は目立たないことが多い。本例は数日の急性経過で、薬剤投与という誘因があり、CTで蜂巣肺などの線維化所見を認めず、BALはリンパ球が著増しているため合わない。

  5. ×e.  急性呼吸促迫症候群

    ARDSは敗血症、重症肺炎、誤嚥、外傷などを契機に1週間以内に発症する非心原性の肺水腫で、ベルリン定義ではPEEP 5 cmH2O以上の条件下でPaO2/FIO2比300以下(200以下で中等症、100以下で重症)の高度な低酸素血症を伴う。本例は室内気でPaO2/FIO2比が約329であり、呼吸数20/分と呼吸状態も比較的保たれ、ARDSの酸素化障害の基準を満たさない。またARDSのBALは好中球が優位となり、本例のようなリンパ球の著増は示さない。

薬剤性肺障害の概要

・薬剤の投与中または投与後に生じる呼吸器系の障害の総称で、最も多いのは間質性肺炎の病型である。このほか、気管支喘息(アスピリン喘息など)、肺水腫、胸膜炎、肺胞出血などの病型もある。 ・原因薬剤:抗悪性腫瘍薬(ブレオマイシン、シクロホスファミド、ゲフィチニブなどのEGFRチロシンキナーゼ阻害薬、免疫チェックポイント阻害薬など)、抗リウマチ薬(メトトレキサート、金製剤)、アミオダロン、インターフェロン、漢方薬(小柴胡湯など)、抗菌薬、NSAIDs、総合感冒薬など、あらゆる薬剤が原因となりうる。健康食品やサプリメントも原因となるため、市販薬を含めた詳細な服薬歴の聴取が欠かせない。 ・発症機序:細胞障害性(抗癌薬などによる用量依存性の直接障害)と、免疫・アレルギー性(過敏反応)に大別される。 ・画像所見:すりガラス影、浸潤影、網状影などで、過敏性肺炎型、器質化肺炎型、非特異性間質性肺炎型、好酸球性肺炎型、びまん性肺胞傷害(DAD)型など多彩なパターンを示す。DAD型は予後不良である。 ・検査:KL-6、SP-D、LDの上昇、BALでのリンパ球増多(CD4/CD8比はしばしば低下)や好酸球増多がみられるが、いずれも特異的ではない。薬剤リンパ球刺激試験(DLST)は参考になるが、偽陽性・偽陰性があり単独では診断を確定できない。 ・診断:被疑薬の投与歴、発症との時間的関係、感染症・心不全・原疾患の悪化など他疾患の除外、被疑薬中止による改善を総合して判断する。 ・治療:被疑薬の中止が第一である。低酸素血症を伴う例や進行例では副腎皮質ステロイド(重症ではステロイドパルス療法)を投与する。原因薬剤の再投与(再チャレンジ)は原則行わない。

BAL所見による鑑別の目安

・リンパ球増多:過敏性肺炎、サルコイドーシス、薬剤性肺炎、器質化肺炎、非特異性間質性肺炎など ・好中球増多:ARDS、細菌性肺炎、特発性肺線維症など ・好酸球増多:好酸球性肺炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、薬剤性肺炎(好酸球性肺炎型)など ・血性で経時的に濃くなる:びまん性肺胞出血

fine cracklesとcoarse crackles

fine crackles(捻髪音)は吸気後半に聴取される細かく高調な断続性ラ音で、間質性肺炎の代表的所見である。coarse crackles(水泡音)は吸気早期から聴取される粗く低調な断続性ラ音で、気道内の分泌物や肺水腫、肺炎、気管支拡張症などでみられる。

POINT

・新規薬剤の内服開始後に急性発症した両側すりガラス影・fine crackles・KL-6上昇では、薬剤性肺炎を考える。 ・NSAIDs、抗菌薬、漢方薬、抗癌薬、アミオダロン、メトトレキサートなど、あらゆる薬剤が原因となりうるので服薬歴の確認が重要である。 ・BALのリンパ球増多は過敏性肺炎・サルコイドーシス・薬剤性肺炎などで、ARDSは好中球優位である。 ・β-D-グルカン(ニューモシスチス・真菌)、CMV抗原、BNP(心不全)で鑑別疾患を除外する。 ・ARDSのベルリン定義:1週間以内の発症、両側陰影、心不全で説明できない、PaO2/FIO2≦300(PEEP≧5 cmH2O)。 ・治療は被疑薬の中止、必要に応じて副腎皮質ステロイド。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。