転移があっても治せる癌―絨毛癌を支える2つの薬、メトトレキサートとアクチノマイシンD
第108回医師国家試験 I問題 第33問
国試問題にチャレンジ
妊娠性絨毛癌に用いる薬剤はどれか。2つ選べ。
- a.メトトレキサート
- b.マイトマイシンC
- c.アドリアマイシン
- d.アクチノマイシンD
- e.酢酸メドロキシプロゲステロン
対話形式の解説
ドクター
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妊娠性絨毛癌は栄養膜細胞由来の悪性腫瘍で、肺などへ血行性転移しやすい一方、化学療法への感受性が非常に高く、転移例でも治癒が期待できます。治療の軸は葉酸代謝拮抗薬のメトトレキサートと転写阻害薬のアクチノマイシンDで、低リスクの絨毛性腫瘍では単剤、絨毛癌ではEMA/CO療法などの多剤併用療法の構成薬として用います。マイトマイシンCは消化器癌や膀胱癌、アドリアマイシンは子宮体癌や子宮肉腫、酢酸メドロキシプロゲステロンは妊孕性温存を希望する初期子宮体癌などで用いられ、絨毛癌の標準薬ではありません。治療効果判定と再発監視には血中hCGが鋭敏な指標となり、陰性化後も地固め療法と長期の経過観察が必要です。薬剤と対象疾患を対応づけて覚えることは、婦人科腫瘍の化学療法全体を理解する土台になります。
解答・解説
正解はa, dです
妊娠性絨毛癌は、妊娠に伴って生じる絨毛性疾患（gestational trophoblastic disease）のうち最も悪性度の高い腫瘍であり、胎盤を形成する栄養膜細胞（トロホブラスト）が悪性化したものである。胞状奇胎の後に発生することが多いが、正常分娩、流産、異所性妊娠の後にも発生しうる。血行性に転移しやすく、肺転移が最も多く、次いで腟・脳・肝などへ転移する。 絨毛癌は抗癌薬に対する感受性が非常に高く、転移があっても化学療法で治癒を目指せる数少ない固形癌である。また腫瘍がhCG（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）を産生するため、血中hCG値が腫瘍量を鋭敏に反映し、治療効果判定や再発の監視に用いられる。 化学療法の中心となる薬剤は、葉酸代謝拮抗薬のメトトレキサート（MTX）と、抗腫瘍性抗生物質のアクチノマイシンD（Act-D）であり、これらにエトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチンなどを組み合わせた多剤併用療法が行われる。本問ではこの2剤を選べばよい。他の選択肢は、それぞれ別の癌腫で用いられる薬剤である。
選択肢考察
- ○a. メトトレキサート
メトトレキサートは葉酸代謝拮抗薬で、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害してDNA合成に必要な核酸の生成を妨げ、増殖の速い細胞を障害する。絨毛性腫瘍に対して最も基本となる薬剤であり、侵入奇胎・存続絨毛症などの低リスク例では単剤で、絨毛癌ではEMA/CO療法（エトポシド・メトトレキサート・アクチノマイシンD／シクロホスファミド・ビンクリスチン）などの多剤併用療法の一部として用いられる。副作用として骨髄抑制、口内炎、肝障害、間質性肺炎などがあり、大量投与時には活性型葉酸であるホリナート（ロイコボリン）による救援療法を併用する。なお、異所性妊娠の薬物療法にも用いられる。
- ×b. マイトマイシンC
マイトマイシンCはDNAに架橋を形成して複製を阻害する抗腫瘍性抗生物質である。胃癌・膵癌などの消化器癌、肛門管癌の化学放射線療法、表在性膀胱癌の膀胱内注入療法などで用いられるが、絨毛癌の標準的な治療薬には含まれない。
- ×c. アドリアマイシン
アドリアマイシン（一般名ドキソルビシン）はアントラサイクリン系の抗腫瘍性抗生物質で、トポイソメラーゼIIの阻害やDNAへのインターカレーション（塩基対の間への入り込み）によって作用する。婦人科領域では子宮体癌（シスプラチンとのAP療法）、子宮肉腫、再発卵巣癌（リポソーム製剤）などで用いられるほか、乳癌や悪性リンパ腫などでも使用される。蓄積量に依存した心筋障害が特徴的な副作用である。絨毛癌の標準的な治療薬には含まれない。
- ○d. アクチノマイシンD
アクチノマイシンD（一般名ダクチノマイシン）は、DNAに結合してRNAの合成（転写）を阻害する抗腫瘍性抗生物質である。メトトレキサートと並ぶ絨毛性腫瘍の主要な治療薬であり、低リスク例では単剤で（メトトレキサートが無効・使用困難な場合にも用いる）、絨毛癌ではEMA/CO療法やMEA療法（メトトレキサート・エトポシド・アクチノマイシンD）などの多剤併用療法の構成薬剤として用いられる。絨毛性腫瘍のほか、ウィルムス腫瘍や横紋筋肉腫などの小児腫瘍にも用いられる。副作用として骨髄抑制、悪心・嘔吐、口内炎、脱毛があり、血管外漏出で強い組織障害を起こす。
- ×e. 酢酸メドロキシプロゲステロン
酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）は合成黄体ホルモン製剤である。高用量MPA療法は、子宮内膜異型増殖症や、筋層浸潤のない高分化型（G1）類内膜癌の初期子宮体癌で、妊孕性（妊娠する能力）の温存を希望する場合のホルモン療法として用いられる。子宮体癌の多くはエストロゲン依存性であり、黄体ホルモンで内膜の増殖を抑える。一方、絨毛癌はホルモン依存性の腫瘍ではなく、MPAは治療に用いない。
絨毛性疾患の分類
・胞状奇胎（全胞状奇胎・部分胞状奇胎）：絨毛の嚢胞化を特徴とする。全胞状奇胎は通常、雄核発生（父親由来の染色体のみ）で、続発症のリスクが高い。 ・侵入奇胎：奇胎の絨毛が子宮筋層や血管内へ侵入したもの。 ・絨毛癌：絨毛構造を欠き、栄養膜細胞（細胞性・合胞体性トロホブラスト）が異型性をもって増殖する悪性腫瘍。 ・胎盤部トロホブラスト腫瘍、類上皮性トロホブラスト腫瘍：まれな腫瘍で、hCG産生が少なく化学療法が効きにくい。
奇胎後の管理と絨毛癌の発見
胞状奇胎の除去後は、血中hCG値を定期的に測定し、正常値まで順調に下降することを確認する。下降が遅れたり再上昇したりした場合には、侵入奇胎や絨毛癌などの続発症を疑い、胸部CTなどで転移を検索する。臨床的に侵入奇胎と絨毛癌の区別がつかない場合は、絨毛癌診断スコアを用いて判定する。
化学療法の選択
・侵入奇胎・存続絨毛症など：メトトレキサートまたはアクチノマイシンDの単剤療法が基本。 ・絨毛癌：多剤併用療法が基本。代表はEMA/CO療法（エトポシド、メトトレキサート、アクチノマイシンD／シクロホスファミド、ビンクリスチン）で、MEA療法なども用いられる。抵抗例ではシスプラチンを含むレジメン（EMA/EP療法など）が用いられる。 ・血中hCGが検出感度以下となった後も、再発予防のため数コースの追加化学療法（地固め療法）を行う。 ・化学療法に抵抗する病巣や、脳転移・出血などに対しては、手術や放射線療法を組み合わせる。
POINT
・絨毛性腫瘍の化学療法の中心はメトトレキサート（MTX）とアクチノマイシンD（Act-D）。 ・絨毛癌では多剤併用療法（EMA/CO療法：エトポシド・MTX・Act-D／シクロホスファミド・ビンクリスチン）が基本。 ・絨毛癌は化学療法の感受性が高く、転移例でも治癒が期待できる。血中hCGが腫瘍マーカーとして治療効果判定・経過観察に有用。 ・アドリアマイシンは子宮体癌・子宮肉腫、MPAは妊孕性温存を希望する初期子宮体癌・子宮内膜異型増殖症で用いる。