鉄はあるのに使えない―ヘプシジンで読み解く慢性炎症の貧血

テーマ

慢性炎症性疾患に伴う貧血（anemia of chronic disease/inflammation：ACD）は、関節リウマチ、膠原病、慢性感染症（結核など）、悪性腫瘍などの持続する炎症を背景に生じる貧血である。入院患者では鉄欠乏性貧血に次いで頻度の高い貧血とされ、多くは正球性〜軽度小球性の軽度〜中等度貧血である。

病態の中心：ヘプシジン

炎症が続くとマクロファージなどからインターロイキン6（IL-6）をはじめとする炎症性サイトカインが放出され、肝細胞でのヘプシジン産生が増える。ヘプシジンは、細胞から鉄を外へ送り出す唯一の輸送体であるフェロポルチンに結合してこれを分解させる。その結果、(1)十二指腸粘膜上皮からの鉄吸収が抑えられ、(2)老化赤血球を処理して鉄をため込んだ網内系マクロファージから血中への鉄放出が止まる。 つまり「体内に鉄は十分あるのに、骨髄の赤芽球が使える形（トランスフェリン結合鉄）で届かない」状態であり、機能的鉄欠乏と呼ばれる。これに加えて、エリスロポエチン（EPO）の産生低下とそれに対する骨髄の反応性低下、炎症による赤血球寿命の短縮が重なって貧血になる。

検査所見の整理

・血清鉄：低下（マクロファージに鉄が閉じ込められるため） ・総鉄結合能（TIBC）：低下〜正常（トランスフェリンは炎症で産生が減る） ・フェリチン：正常〜上昇（貯蔵鉄が保たれる＋急性期反応物質として増える） ・骨髄：マクロファージ内の鉄染色は陽性で増加、鉄芽球は減少

解き方

「誤っているのはどれか」型なので、ACDで実際には起こらない所見を選ぶ。血清鉄は下がるが貯蔵鉄は減っていない、という点を押さえれば、フェリチン値低下が誤りとわかる。フェリチン低下は鉄欠乏性貧血を示す所見であり、両者の鑑別で最も重要なポイントである。

鉄代謝の基本

食事中の鉄は主に十二指腸で吸収され、血中ではトランスフェリンに結合して運ばれ、骨髄の赤芽球でヘモグロビン合成に使われる。寿命を終えた赤血球は脾臓などのマクロファージに処理され、そこで回収された鉄が再びフェロポルチンを通って血中へ戻る。毎日の造血に使われる鉄の大部分は、この再利用分でまかなわれている。ヘプシジンはこの流れを「出口（フェロポルチン）」で止めるホルモンであり、鉄過剰や炎症で増え、鉄欠乏・貧血・低酸素・造血亢進で減る。

小球性〜低色素性貧血の鑑別（鉄関連指標）

・鉄欠乏性貧血：血清鉄↓、TIBC↑、フェリチン↓、トランスフェリン飽和度↓ ・慢性炎症に伴う貧血：血清鉄↓、TIBC↓〜正常、フェリチン正常〜↑ ・鉄芽球性貧血：血清鉄↑、TIBC正常〜↓、フェリチン↑、骨髄に環状鉄芽球 ・サラセミア：血清鉄・フェリチンは正常〜↑、TIBC正常

ACDの特徴

・貧血は通常軽度〜中等度（Hb 8〜10 g/dL程度が多い）で、進行性の高度貧血になることは少ない。 ・網赤血球は増えない（相対的な造血低下）。 ・EPOは貧血の程度の割に低値である。 ・経口鉄剤は吸収が抑えられているため効きにくい。治療の基本は原疾患のコントロールであり、必要に応じて赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が検討される。 ・関節リウマチでは抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）によりヘプシジンが下がり、貧血が改善することが知られている。