花びらの核が教えるCD25の秘密―成人T細胞白血病・リンパ腫の検査所見を読み解く
第108回医師国家試験 A問題 第58問
国試問題にチャレンジ
67歳の女性。1週前からの発熱を主訴に来院した。両側の頸部と鼠径部に径1～2 cmのリンパ節を数個ずつ触知する。右肋骨弓下に肝を2 cm，左肋骨弓下に脾を3 cm触れる。血液所見：赤血球360万，Hb 12.0 g/dL，Ht 34％，白血球22,000（桿状核好中球4％，分葉核好中球21％，好酸球1％，好塩基球1％，単球2％，リンパ球39％，異型リンパ球32％），血小板14万。血液生化学所見：AST 38 IU/L，ALT 41 IU/L，LD 2,403 IU/L（基準176～353）。免疫血清学所見：CRP 0.6 mg/dL，抗HTLV-1抗体陽性。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 この患者にみられる所見として考えられるのはどれか。2つ選べ。
- a.血清Ca高値
- b.CD4/CD8低値
- c.直接Coombs試験陽性
- d.可溶性IL-2受容体高値
- e.CD20陽性リンパ球増多
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
抗HTLV-1抗体陽性で、末梢血に核が花びら状に分葉したflower cellが出現し、リンパ節腫脹・肝脾腫・LD著増を伴えば成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）を考えます。ATL細胞はCD4陽性・CD25陽性のT細胞であるため、CD4/CD8比は高値となり、IL-2受容体α鎖（CD25）が血中に遊離した可溶性IL-2受容体が腫瘍量を反映して上昇します。また腫瘍細胞が産生するPTHrPにより高カルシウム血症をきたしやすく、急性型・リンパ腫型で多い予後不良因子です。一方、CD20陽性細胞の増加はB細胞腫瘍、直接Coombs陽性のAIHAはCLLに特徴的で、ATLの典型所見ではありません。腫瘍細胞の由来と性質から検査所見を推論する考え方は、リンパ系腫瘍全般の理解と、日和見感染などの合併症管理に役立ちます。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
・67歳女性。1週前からの発熱。 ・両側頸部・鼠径部のリンパ節腫脹（全身性）、肝腫大（右肋骨弓下2 cm）、脾腫（左肋骨弓下3 cm）。 ・白血球22,000と増加し、異型リンパ球（形の異常なリンパ球）が32％を占める。貧血は軽度、血小板もほぼ保たれている。 ・LD 2,403 IU/Lと基準上限の約7倍に上昇しており、腫瘍量が多いことを示す。一方、CRPは0.6 mg/dLと軽度上昇にとどまり、細菌感染を思わせる所見は乏しい。 ・抗HTLV-1抗体陽性。 ・末梢血塗抹標本: 核に深い切れ込みが入り、花びらのように分葉した異常リンパ球（flower cell、花細胞）がみられる。
診断のプロセス
全身のリンパ節腫脹、肝脾腫、末梢血の異常リンパ球増加、LD著増からリンパ系腫瘍の白血化を考える。異型リンパ球は伝染性単核球症などのウイルス感染でも出現するが、67歳という年齢、LDの著明な上昇、抗HTLV-1抗体陽性、そして特徴的なflower cellの存在から、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（human T-cell leukemia virus type 1: HTLV-1）の感染を背景に発症した成人T細胞白血病・リンパ腫（adult T-cell leukemia-lymphoma: ATL）と診断する。臨床病型分類（下山分類）では、末梢血に異常リンパ球が多数出現し、LDが基準上限の2倍を超え、臓器浸潤を伴うことから急性型に相当すると考えられる。
設問の考え方
ATLの腫瘍細胞は、HTLV-1が感染した成熟ヘルパーT細胞（CD4陽性）に由来し、多くは制御性T細胞に似た性質（CD25陽性など）をもつ。この腫瘍細胞の由来と性質、腫瘍細胞が産生する液性因子から、検査所見を推論する。
選択肢考察
- ○a. 血清Ca高値
ATLでは高カルシウム血症が高頻度にみられ、特に急性型・リンパ腫型で出現しやすい。主な機序は、腫瘍細胞が副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）を産生し、骨吸収（破骨細胞の活性化）と腎でのCa再吸収を促進することである（悪性腫瘍に伴う液性高カルシウム血症）。腫瘍細胞によるRANKL（破骨細胞分化因子）の発現なども関与する。高カルシウム血症は意識障害、口渇・多尿、脱水、腎障害、悪心・便秘などを引き起こし、ATLの予後不良因子の一つでもある。本例では血清Ca値は示されていないが、ATLで考えられる所見として妥当である。
- ×b. CD4/CD8低値
ATLの腫瘍細胞は、典型的にはCD3・CD4・CD25陽性、CD8陰性のT細胞である。したがってCD4陽性細胞が腫瘍性に増加し、CD4/CD8比は著明な高値となる。CD4/CD8比の低値は、CD4陽性T細胞が減少するHIV感染症（後天性免疫不全症候群）や、CD8陽性T細胞が増加する伝染性単核球症などでみられる所見である。
- ×c. 直接Coombs試験陽性
直接Coombs試験は、赤血球表面に結合した自己抗体や補体を検出する検査で、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断に用いられる。リンパ系腫瘍の中でAIHAを合併しやすい代表は、B細胞性の慢性リンパ性白血病（CLL）である。ATLはT細胞性腫瘍であり、AIHAの合併はATLに特徴的な所見ではない。本例でもHb 12.0 g/dLと貧血は軽度で、溶血を示唆する所見（網赤血球増加、間接ビリルビン上昇など）も示されていない。
- ○d. 可溶性IL-2受容体高値
インターロイキン2（IL-2）受容体のα鎖はCD25であり、ATL細胞はこれを強く発現している。細胞表面から切り離されて血中に遊離したものが可溶性IL-2受容体（sIL-2R）で、腫瘍量を反映して著明に上昇する。ATLでは診断、病勢の把握、治療効果判定の指標として用いられる。sIL-2Rは悪性リンパ腫（特に非Hodgkinリンパ腫）や血球貪食症候群でも高値となり、リンパ系腫瘍の腫瘍マーカーとして広く使われる。
- ×e. CD20陽性リンパ球増多
CD20はB細胞に発現する表面抗原で、B細胞性リンパ腫や慢性リンパ性白血病などのB細胞腫瘍で陽性となる（抗CD20抗体リツキシマブの治療標的でもある）。ATLはT細胞由来の腫瘍であり、増加するのはCD3・CD4陽性のT細胞で、CD20陽性細胞の増加はみられない。
HTLV-1とATL
HTLV-1はCD4陽性T細胞に感染するレトロウイルスである。主な感染経路は母乳による母子感染で、そのほか性交渉、輸血（現在はスクリーニングで防止）がある。日本では九州・沖縄に感染者が多い。感染者（キャリア）の生涯のATL発症率は約5％で、乳児期に感染してから数十年の潜伏期を経て、主に中高年（60歳代以降）に発症する。母子感染予防として、キャリアの母親には人工栄養（完全人工栄養など）が選択肢として提示される。HTLV-1は、ATLのほかにHTLV-1関連脊髄症（HAM：緩徐進行性の痙性対麻痺と膀胱直腸障害）やHTLV-1ぶどう膜炎の原因にもなる。
ATLの特徴
・腫瘍細胞: CD3＋、CD4＋、CD8－、CD25＋。末梢血では核が花びら状に分葉したflower cellが特徴的である。 ・臨床所見: リンパ節腫脹、肝脾腫、皮膚病変（紅斑、丘疹、結節）、高カルシウム血症、LD高値、sIL-2R高値。 ・細胞性免疫不全: 腫瘍細胞が制御性T細胞に似た性質を持つことなどから、ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症、真菌感染症、糞線虫症などの日和見感染を起こしやすい。 ・確定診断: 腫瘍細胞にHTLV-1プロウイルスDNAが単クローン性に組み込まれていること（サザンブロット法）で確認する。
臨床病型（下山分類）
・急性型: 最も頻度が高い（半数以上）。白血化、臓器浸潤、高カルシウム血症を伴いやすく、予後不良。 ・リンパ腫型: リンパ節病変が主体で、末梢血の異常リンパ球はわずか。予後不良。 ・慢性型: リンパ球増多が持続するが、高カルシウム血症はなくLDは基準上限の2倍以下。比較的緩徐な経過。 ・くすぶり型: 末梢血の異常リンパ球が5％以上だがリンパ球増多はなく、皮膚・肺病変程度にとどまる。緩徐な経過。 急性型・リンパ腫型（および予後不良因子を持つ慢性型）はアグレッシブATLとして多剤併用化学療法（VCAP-AMP-VECP療法など）、抗CCR4抗体モガムリズマブ、適応があれば同種造血幹細胞移植を行う。慢性型・くすぶり型（インドレントATL）は原則として経過観察を行う。
POINT
・抗HTLV-1抗体陽性＋flower cell＋リンパ節腫脹・肝脾腫・LD高値 → 成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）。 ・ATL細胞はCD4＋CD25＋のT細胞 → CD4/CD8比は高値、CD20陽性細胞は増えない。 ・CD25＝IL-2受容体α鎖 → 可溶性IL-2受容体（sIL-2R）高値。 ・PTHrP産生 → 高カルシウム血症（急性型・リンパ腫型に多く、予後不良因子）。 ・日和見感染（ニューモシスチス肺炎、糞線虫症など）に注意。 ・AIHA（直接Coombs陽性）を合併しやすいのはB細胞性のCLL。