治したはずの貧血がなぜ止まる？―ビタミンB12補充の陰に潜む鉄欠乏

所見の整理

・70歳男性。息切れで来院。5年前に胃癌で胃全摘術を受けている。 ・眼瞼結膜の貧血、胸骨左縁の収縮期雑音（貧血による血流増加で生じる機能性雑音と考えられる）。 ・赤血球185万/μL、Hb 8.3 g/dL、Ht 25％。平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷赤血球数×10＝25÷185×1000≒135 fLで、著明な大球性貧血である（基準はおよそ80〜100 fL）。 ・白血球3,900/μL、血小板8.1万/μLと、3系統すべてが減る汎血球減少がある。 ・網赤血球0.3％と低く、骨髄で赤血球が十分に作られていない。 ・総ビリルビン2.1 mg/dLのうち直接ビリルビンは0.2 mg/dLで、間接ビリルビン優位の上昇である。LDも1,280 IU/Lと著明に高い。 ・ビタミンB12 112 pg/mLと低値、葉酸は正常。Feは65 μg/dLで基準の下限付近である。 ・末梢血で過分葉好中球、骨髄で巨赤芽球を認める。

診断へのプロセス

大球性貧血、汎血球減少、過分葉好中球、骨髄の巨赤芽球はDNA合成障害による巨赤芽球性貧血の特徴である。ビタミンB12低値・葉酸正常であり、胃全摘後という背景から、胃の壁細胞から分泌される内因子（ビタミンB12の吸収に必要な糖蛋白）が失われたことによるビタミンB12欠乏性巨赤芽球性貧血と診断できる。体内のビタミンB12の蓄えは数年分あるため、胃全摘から数年たって発症するのが典型であり、本例の経過（5年後）と合う。間接ビリルビンとLDの上昇は、骨髄内で異常な赤芽球が成熟前に壊れる無効造血（骨髄内溶血）を反映している。

設問の考え方

ビタミンB12の筋肉内投与（内因子がなくても吸収の問題を回避できる）で貧血はいったん改善したが、途中で改善が止まった。ビタミンB12を補うとDNA合成が回復し、骨髄は急激に赤血球を作り始める。赤血球の産生にはヘモグロビンの材料として大量の鉄が必要になる。治療前から血清鉄は下限付近で、鉄の貯えは十分ではなかったと考えられる。さらに胃全摘後は鉄の吸収も悪い。そのため造血の回復に鉄の供給が追いつかず、鉄欠乏状態に陥ったと考えるのが最も妥当である。

ビタミンB12の吸収と胃切除後の欠乏

食物中のビタミンB12は、胃酸とペプシンで蛋白から離れたのち、胃の壁細胞から分泌される内因子と結合し、回腸末端で吸収される。胃全摘後は内因子が作られないため、ビタミンB12が吸収できなくなる。肝臓などに数年分（数mg）の蓄えがあるので、欠乏症状が出るのは術後数年たってからである。治療は経口では吸収されにくいため、筋肉内注射が基本で、生涯にわたる補充が必要となる。

ビタミンB12欠乏の症状

・巨赤芽球性貧血：大球性貧血、汎血球減少、過分葉好中球、骨髄の巨赤芽球。 ・無効造血による所見：間接ビリルビン上昇、LDの著明な上昇、ハプトグロビン低下。網赤血球は低い。 ・Hunter舌炎（舌の萎縮と発赤、痛み）。 ・神経症状：亜急性連合性脊髄変性症（後索と側索の障害による深部感覚障害・歩行障害）、末梢神経障害、認知機能低下など。神経症状は葉酸欠乏ではみられない点が重要である。

ビタミンB12補充後の経過と注意点

・網赤血球は投与後数日で増え始め、およそ1週間前後でピークとなる。Hbは数週〜2か月程度で回復していく。 ・急速な造血に伴い鉄の需要が増え、鉄欠乏が表に出ることがある。貧血の改善が途中で止まった場合は鉄欠乏を疑い、血清フェリチンなどで確認して鉄を補充する。 ・赤芽球が急速に増える際に細胞内にカリウムが取り込まれ、低カリウム血症を起こすことがある。

胃切除後に起こる貧血

・鉄欠乏性貧血：胃酸が減って鉄が吸収されやすい形になりにくいこと、十二指腸を通らない再建法で吸収部位を食物が通らないことによる。術後比較的早い時期から起こりうる。 ・ビタミンB12欠乏性貧血：内因子の欠如による。胃全摘後数年で起こる。 両者が合併すると、大球性と小球性の赤血球が混じり、MCVが正常に近くなって見逃されることがある。

体内の鉄の動き

成人の体内の鉄はおよそ3〜4 gで、その約3分の2がヘモグロビン中にある。古い赤血球から回収された鉄は再利用され、腸からの吸収と、腸粘膜のはがれ落ちなどによる排泄はいずれも1日約1 mg程度とわずかである。このように鉄はほとんど体内で循環しているため、造血が急に増えたときには不足しやすい。