重喫煙者の血痰、決め手は痰の中の小さな細胞―画像では割り切れない肺小細胞癌の診断
第106回医師国家試験 I問題 第74問
国試問題にチャレンジ
72歳の男性。血痰を主訴に来院した。2か月前から時々血痰が出ることに気付いていた。既往歴に特記すべきことはない。喫煙歴は20本/日を52年間。身長173 cm，体重70 kg。体温36.8℃。脈拍60/分，整。血圧128/64 mmHg。呼吸数16/分。SpO2 97％（room air）。心音と呼吸音とに異常を認めない。胸部エックス線写真（A），胸部造影CT（B）および喀痰細胞診Papanicolaou染色標本（C）を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.肺アスペルギルス症
- b.サルコイドーシス
- c.胸膜中皮腫
- d.肺小細胞癌
- e.胸腺腫
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢の重喫煙者に続く血痰は、中枢気道に発生する扁平上皮癌や小細胞癌を疑う重要な手がかりです。肺門から縦隔にかけてリンパ節主体の病変が広がる像は小細胞癌に矛盾しませんが、扁平上皮癌でも典型的にみられるため、画像だけでは組織型を決められません。喀痰細胞診で、裸核状の小型細胞、高いN/C比、細顆粒状のクロマチン、核のモールディングを認めれば小細胞癌と診断できます。小細胞癌はProGRP・NSEが腫瘍マーカーで、SIADHやLambert-Eaton筋無力症候群などの腫瘍随伴症候群を伴いやすく、治療は化学療法（＋放射線療法）が中心です。画像で病変の分布を捉え、細胞・組織で組織型を確定するという手順は、肺癌診療全体に通じる基本的な考え方です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・72歳の男性。2か月前から時々血痰が出る。 ・喫煙指数（1日の本数×喫煙年数）は 20×52＝1,040 であり、非常に多い（一般に 600 以上を肺癌の高危険群とする）。 ・バイタルサイン、SpO2、聴診所見に異常はない。 ・胸部エックス線写真（A）：右肺門部から上縦隔にかけて陰影が張り出し、縦隔の幅が広がっている。肺野に空洞や胸膜の肥厚、胸水ははっきりしない。 ・胸部造影 CT（B）：気管〜気管分岐部の高さで、気管の周囲から両側の肺門・主気管支周囲にかけて、不整形の軟部組織腫瘤（腫大したリンパ節の癒合塊）が広がり、気管支を取り囲んでいる。肺野の原発巣は目立たず、縦隔・肺門リンパ節病変が主体の像である。 ・喀痰細胞診 Papanicolaou 染色（C）：細胞質がごく乏しく核が目立つ（核/細胞質比が高い）小型の異型細胞が、一列に並んだり集まったりして出現している。隣り合う核どうしが押し合って型にはまったように変形しており（モールディング、molding）、クロマチンは細かい顆粒状で核小体は目立たない。
診断へのプロセス
高齢の重喫煙者に続く血痰は、まず肺癌を考える所見である。血痰は、癌が太い気管支（中枢気道）に浸潤して粘膜から出血することで生じやすく、中枢型の肺癌（扁平上皮癌と小細胞癌）でよくみられる。 CT では、肺門から縦隔にかけて中枢側に病変が集まり、リンパ節の腫大が主体となっている。このような中枢型でリンパ節病変の目立つ像は、早期からリンパ行性に広がる小細胞癌でよくみられるが、太い気管支から発生する扁平上皮癌でも典型的に認められる。つまり画像だけでは組織型を決めることはできず、重喫煙歴も両者に共通する危険因子であるため、この段階では扁平上皮癌と小細胞癌のどちらも候補に残る。 そこで組織型を確定する決め手となるのが喀痰細胞診である。裸核に近い小型細胞、高い N/C 比、細顆粒状のクロマチン、核のモールディングは小細胞癌の典型的な細胞像であり、角化傾向を示す扁平上皮癌や、腺腔形成・明瞭な核小体をもつ腺癌とは区別される。以上から肺小細胞癌と診断できる。
進行度について
縦隔リンパ節（少なくとも N2 以上）に病変が及んでいるため、手術の適応とはならず、化学療法（放射線療法を組み合わせることもある）が治療の中心になる。
選択肢考察
- ×a. 肺アスペルギルス症
肺アスペルギルス症は糸状菌の Aspergillus 属による感染症である。結核後などの既存の空洞に菌塊（fungus ball）が生じる肺アスペルギローマでは血痰・喀血がよくみられ、画像では空洞内の球状陰影と、その周りの三日月状の空気（air crescent sign）が特徴となる。本例の CT は空洞や菌塊ではなく縦隔・肺門のリンパ節腫大の塊であり、喀痰に見えるのも菌糸ではなく異型細胞であるため否定される。
- ×b. サルコイドーシス
サルコイドーシスは全身に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫ができる原因不明の疾患で、両側肺門リンパ節腫脹（bilateral hilar lymphadenopathy：BHL）が代表的な所見である。肺門・縦隔リンパ節が腫れる点は似るが、腫大リンパ節は境界が明瞭で左右対称に近く、本例のように不整に癒合して気管支を取り囲むことは少ない。呼吸器症状は乾いた咳が中心で血痰はまれであり、ぶどう膜炎による霧視などの肺外症状を伴うことが多い。喀痰に悪性細胞が出ることもない。
- ×c. 胸膜中皮腫
悪性胸膜中皮腫は胸膜の中皮細胞から生じる悪性腫瘍で、アスベスト（石綿）への曝露と強く関連する。画像では片側の胸膜の不整な肥厚、胸膜に沿って広がる腫瘤、胸水がみられ、症状は胸痛・呼吸困難が多い。本例では胸膜病変も胸水もなく、病変の主体は縦隔・肺門であり、喀痰の細胞像も合わない。
- ○d. 肺小細胞癌
重喫煙歴をもつ高齢男性の血痰、CT で肺門・縦隔に広がるリンパ節主体の中枢型病変は、いずれも小細胞癌に矛盾しない。ただしこれらは扁平上皮癌でも同様にみられるため、臨床像と画像だけでは両者を区別できない。小細胞癌と決定できる根拠は喀痰細胞診であり、N/C 比の高い裸核状の小型細胞が、細顆粒状のクロマチンと核のモールディングを示して出現していることが小細胞癌に特徴的である。小細胞癌は喫煙との関連が特に強く、中枢気道の近くに発生し、増殖が速く早期からリンパ節・遠隔転移をきたしやすい。一方、化学療法や放射線療法への感受性は高い。
- ×e. 胸腺腫
胸腺腫は胸腺上皮から生じる腫瘍で、前縦隔（胸骨の後ろ、上行大動脈より前方）に境界明瞭な腫瘤として見つかる。重症筋無力症や赤芽球癆、低γグロブリン血症などを合併することがある。本例の病変は気管・気管支の周囲、つまり中縦隔から肺門が中心であり、前縦隔腫瘤ではない。また胸腺腫で喀痰中に悪性細胞が出ることはない。
肺癌の組織型の整理
・腺癌：最も多い。肺の末梢に発生しやすく、非喫煙者や女性にもみられる。EGFR 遺伝子変異、ALK 融合遺伝子などのドライバー遺伝子異常があれば分子標的薬の対象となる。 ・扁平上皮癌：喫煙と強く関連し、中枢の太い気管支に発生しやすい。血痰や無気肺をきたしやすく、空洞を作ることがある。高カルシウム血症（PTHrP 産生）を伴うことがある。腫瘍マーカーは SCC、CYFRA。 ・小細胞癌：肺癌の約1〜2割。喫煙との関連が最も強い。中枢側に発生し、早期から縦隔リンパ節や遠隔（脳・骨・肝・副腎）へ転移する。腫瘍マーカーは ProGRP（ガストリン放出ペプチド前駆体）と NSE（神経特異エノラーゼ）。 ・大細胞癌：末梢に大きな腫瘤を作りやすい。
小細胞癌の特徴
・細胞像：小型で細胞質に乏しい（裸核状）、N/C 比が高い、クロマチンが細顆粒状、核小体が目立たない、核が互いに押し合って変形する（モールディング）。壊死を伴いやすい。 ・神経内分泌細胞の性質をもち、腫瘍随伴症候群を起こしやすい。例：抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）による低ナトリウム血症、異所性 ACTH 産生による Cushing 症候群、Lambert-Eaton 筋無力症候群（電位依存性カルシウムチャネルへの自己抗体）。 ・病期は伝統的に、限局型（limited disease：LD、病変が片側胸郭と所属リンパ節の範囲にあり一つの放射線照射野に収まる）と進展型（extensive disease：ED、それを超える）に分けられる。
治療の概要
・限局型：シスプラチン＋エトポシドなどのプラチナ製剤併用化学療法と、胸部放射線療法の同時併用が標準である。完全寛解が得られた場合は、脳転移を予防する予防的全脳照射（PCI）が検討される。ごく早期（リンパ節転移のない I 期など）に限り手術が行われることがある。 ・進展型：プラチナ製剤＋エトポシドに免疫チェックポイント阻害薬（アテゾリズマブ、デュルバルマブ）を加える治療が標準となっている。 ・化学療法・放射線療法によく反応するが再発しやすく、予後は不良である。
POINT
・重喫煙者の血痰 → 中枢型肺癌（扁平上皮癌・小細胞癌）を疑う。 ・肺門・縦隔リンパ節主体の中枢型病変は小細胞癌にも扁平上皮癌にもみられ、画像だけでは組織型を決められない → 組織型は細胞診・組織診で確定する。 ・細胞診：小型・裸核状・高 N/C 比・細顆粒状クロマチン・核のモールディング → 小細胞癌。 ・小細胞癌の腫瘍マーカーは ProGRP・NSE。SIADH、異所性 ACTH 産生、Lambert-Eaton 症候群を合併しうる。 ・治療は化学療法（＋放射線療法）が中心で、手術の対象は非常に早期のものに限られる。