溶血なのに鉄が足りない？―発作性夜間ヘモグロビン尿症と尿に消える鉄

発作性夜間ヘモグロビン尿症〈paroxysmal nocturnal hemoglobinuria：PNH〉は、造血幹細胞に後天的に生じたPIGA遺伝子（X染色体上）の変異によって起こる溶血性貧血である。PIGA遺伝子は、細胞膜に蛋白質をつなぎとめる糖脂質「GPI〈glycosylphosphatidylinositol〉アンカー」の合成に必要である。この変異をもつ幹細胞に由来する血球（PNH型血球）では、GPIアンカー型の補体制御因子であるCD55（崩壊促進因子〈DAF〉）とCD59（膜侵襲複合体の形成を阻止する因子）が細胞表面から欠損する。その結果、赤血球は自己の補体から身を守れなくなり、補体の膜侵襲複合体によって血管内で壊される（補体介在性の血管内溶血）。 血管内で赤血球が壊れると、遊離したヘモグロビンはまずハプトグロビンと結合して処理されるが、処理能力を超えると腎糸球体でろ過され、ヘモグロビン尿（コーラ色〜赤褐色の尿）として排泄される。尿細管上皮に再吸収されたヘモグロビンの鉄はヘモジデリンとして蓄積し、その上皮が剥がれ落ちることで尿中にヘモジデリンが出る（ヘモジデリン尿）。このように鉄が尿中に持続的に失われるため、貯蔵鉄が減少し、血清フェリチン（体内の貯蔵鉄量を反映する指標）が低下して鉄欠乏状態となる。 つまりPNHは溶血性貧血でありながら、鉄欠乏を合併しうる点が特徴である。赤血球の中で鉄が過剰になる疾患（鉄芽球性貧血）、ビタミン欠乏症、赤血球膜の形態異常による疾患（遺伝性球状赤血球症）とは病態が異なる。これを押さえておけば正解を導ける。

PNHの臨床像

・古典的には、睡眠中の呼吸がやや抑制されて血液が酸性に傾くことで補体が活性化されやすく、早朝尿がコーラ色になる（病名の由来）。ただし実際に夜間のヘモグロビン尿を自覚する患者は一部である。 ・三大徴候：①補体介在性の血管内溶血、②血栓症（Budd-Chiari症候群などの肝静脈、腹部静脈、脳静脈など非典型的な部位の静脈血栓が多く、主要な死因となる）、③骨髄不全（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群〈MDS〉と合併・移行しやすい）。 ・溶血発作は感染、手術、輸血、妊娠などを契機に悪化する。 ・遊離ヘモグロビンが一酸化窒素〈NO〉を消費するため、嚥下困難、腹痛、勃起障害、肺高血圧などの平滑筋の攣縮に伴う症状も起こる。

PNHの検査所見

・血液：貧血、網赤血球増加、LDH著増、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下（血管内溶血） ・汎血球減少を伴うことがある（骨髄不全の合併） ・直接Coombs試験は陰性（抗体による溶血ではない） ・尿：ヘモグロビン尿、ヘモジデリン尿 ・鉄代謝：血清鉄低下、血清フェリチン低下 ・好中球アルカリホスファターゼ〈NAP〉スコア低下（NAPもGPIアンカー型の酵素であるため） ・確定診断：フローサイトメトリーで赤血球・顆粒球のCD55・CD59欠損血球（PNH型血球）を検出する。かつてはHam試験（酸性化血清溶血試験）や砂糖水試験が用いられた。

治療

・補体阻害薬：抗C5モノクローナル抗体（エクリズマブ、ラブリズマブ）が溶血と血栓症を抑える標準治療である。近年はC3阻害薬や補体第二経路（B因子・D因子）を阻害する経口薬も用いられる。抗C5抗体使用中は髄膜炎菌感染症のリスクが高まるため、髄膜炎菌ワクチンの接種が必要である。 ・根治療法：同種造血幹細胞移植 ・支持療法：輸血、葉酸補充、鉄欠乏に対する鉄補充。ただし鉄剤投与で造血が刺激されると補体感受性の高いPNH型赤血球も一斉に増え、溶血が強まることがあるため、慎重に行う。

参考：血管内溶血と血管外溶血

・血管内溶血（PNH、不適合輸血、赤血球の機械的破壊、G6PD欠乏症の溶血発作など）：ヘモグロビン尿、ヘモジデリン尿、鉄喪失 ・血管外溶血（遺伝性球状赤血球症、温式自己免疫性溶血性貧血など）：脾腫、ヘモグロビン尿はみられず、鉄は再利用される