水疱から色素沈着へ姿を変える女児の皮疹―母の流産歴が示す色素失調症
第102回医師国家試験 A問題 第36問
国試問題にチャレンジ
6か月の女児。下肢の皮疹を主訴に来院した。在胎40週，2,800gで出生した。出生時には下肢に水疱を多数認めたが，水疱は次第に軽減した。母親は流産歴が2回ある。下肢の写真を別に示す。 考えられるのはどれか。
- a.色素失調症
- b.結節性硬化症
- c.神経線維腫症
- d.尋常性天疱瘡
- e.毛細血管拡張性失調症
対話形式の解説
ドクター
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新生児期から線状の紅斑・小水疱があり、それが疣状の角化性丘疹を経て線状・渦巻き状の褐色色素沈着へと移行する女児では、色素失調症を考えます。本症はIKBKG（NEMO）遺伝子変異によるX連鎖優性遺伝疾患で、男児は胎生致死となりやすいため、患者の大部分は女児であり、母親の反復流産が重要な手がかりになります。皮疹はX染色体不活化のモザイクを反映してBlaschko線に沿って分布し、水疱期・疣状期・色素沈着期・色素脱失期をたどり、水疱期には好酸球増多を伴います。結節性硬化症の葉状白斑、神経線維腫症1型のカフェオレ斑、毛細血管拡張性失調症の小脳失調と結膜の毛細血管拡張などと、皮疹の種類・発症時期・遺伝形式で区別します。歯・眼・中枢神経の合併症を見据えた多科連携と眼科の定期診察が、患児の長期予後を守るうえで欠かせません。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・6か月の女児。正期産（在胎40週）、出生体重2,800gで、周産期に大きな問題はない。 ・出生時から下肢に多数の水疱があり、その後水疱は自然に軽減してきた。 ・現在の下肢には、線状・帯状に配列する小水疱の名残、角化性（疣状）の丘疹、紅斑、褐色の色素沈着などが混在している。 ・母親に流産歴が2回ある。
診断へのプロセス
① 新生児期から存在する水疱：新生児・乳児の水疱をきたす疾患として、先天性表皮水疱症、伝染性膿痂疹・ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群などの感染症、新生児ヘルペス、色素失調症などが挙がる。自己免疫性水疱症（天疱瘡など）は成人に多い。 ② 水疱が自然に軽快し、角化性皮疹や色素沈着へと移行していく経過：皮疹が水疱→疣状→色素沈着と段階的に姿を変えるのは色素失調症の特徴である。 ③ 女児に発症し、母親に流産歴が複数ある：X連鎖優性遺伝の疾患で、ヘミ接合の男児は胎生期に致死となりやすいことを示唆する。 これらをすべて満たす疾患は色素失調症（incontinentia pigmenti）である。
設問の考え方
神経皮膚症候群の鑑別では「皮疹の種類（水疱か、色素斑か、脱色素斑か、血管病変か）」「発症時期」「遺伝形式と性別」を手がかりにする。出生時の水疱が軽快して色素沈着に至るという時間経過と、女児・母の反復流産というX連鎖優性遺伝を示す情報が決め手である。
選択肢考察
- ○a. 色素失調症
色素失調症はX染色体上のIKBKG（NEMO）遺伝子の変異によるX連鎖優性遺伝疾患である。変異をもつ男児（ヘミ接合）は多くが胎生期に死亡するため、患者のほとんどは女児で、保因者である母親には流産歴がみられることが多い。皮疹は出生時〜生後数週に、Blaschko線（胎生期の皮膚細胞の移動経路に沿った線）に沿って紅斑と小水疱で始まり（水疱期）、数か月で疣状の角化性丘疹（疣状期）、さらに渦巻き状・線状の褐色色素沈着（色素沈着期）へと移行し、成人期には色素が薄れて萎縮性の色素脱失を残す。出生時の水疱が軽快し、角化性皮疹や色素沈着に移行している女児で、母に2回の流産歴がある本例に合致する。
- ×b. 結節性硬化症
結節性硬化症はTSC1またはTSC2遺伝子の変異による常染色体優性遺伝の神経皮膚症候群である。皮膚症状は、乳児期から認められる木の葉状白斑（葉状の脱色素斑）、幼児期以降に顔面に出現する血管線維腫（かつて皮脂腺腫と呼ばれた）、粒起革様皮（shagreen patch）、爪囲線維腫などで、神経症状として点頭てんかん（West症候群）や知的障害を伴う。水疱で始まって自然に軽快する経過はとらず、性差や母の流産歴とも関連しない。
- ×c. 神経線維腫症
神経線維腫症1型（von Recklinghausen病）はNF1遺伝子の変異による常染色体優性遺伝疾患である。出生時〜乳児期からカフェオレ斑（ミルクコーヒー色の境界明瞭な色素斑）がみられ、成長とともに雀卵斑様色素斑（腋窩・鼠径部）、思春期以降に皮膚の神経線維腫が出現する。色素斑が主体で水疱は生じず、水疱が色素沈着へと移行する本例の経過とは異なる。遺伝形式から女児に偏ることもない。
- ×d. 尋常性天疱瘡
尋常性天疱瘡はデスモグレイン3（とデスモグレイン1）に対する自己抗体によって表皮内水疱が生じる自己免疫性水疱症で、主に中高年に発症し、口腔粘膜のびらんと弛緩性水疱が慢性に続く。新生児では、母親が天疱瘡の場合に母体由来のIgG抗体が胎盤を通過して一過性の水疱を生じる新生児天疱瘡がありうるが、母親の天疱瘡の既往は示されておらず、その後に角化性皮疹や色素沈着へ移行する経過や母の流産歴も説明できない。
- ×e. 毛細血管拡張性失調症
毛細血管拡張性失調症（ataxia-telangiectasia）はATM遺伝子の変異による常染色体劣性遺伝疾患である。歩行を始める1〜2歳ごろから小脳性運動失調が目立ち、3〜6歳ごろに眼球結膜や耳介の毛細血管拡張が出現する。そのほか細胞性・液性免疫不全（IgA、IgG2の低下など）による反復感染、血清α-フェトプロテイン高値、放射線高感受性、悪性リンパ腫などの悪性腫瘍の合併が特徴である。出生時の水疱は生じず、6か月の本例には合わない。
色素失調症（Bloch-Sulzberger症候群）の概要
・原因：X染色体（Xq28）上のIKBKG（NEMO）遺伝子の変異。NEMOはNF-κB（細胞をアポトーシスから守る転写因子）の活性化に必要なタンパク質で、その機能が失われた細胞はアポトーシスに陥りやすい。 ・遺伝形式：X連鎖優性遺伝。男児は胎生致死が多いため、患者の大部分は女性であり、母親の反復流産が手がかりとなる。女性ではX染色体の不活化がモザイク状に起こるため、皮疹がBlaschko線に沿って分布する。 【皮疹の4期】（重なり合って進行し、必ずしもすべてが明瞭に経過するわけではない） ① 水疱期（出生時〜生後数か月）：線状に並ぶ紅斑・小水疱。病理で表皮内の好酸球性海綿状態がみられ、末梢血の好酸球増多を伴う。 ② 疣状期（数週〜数か月）：線状の疣状・角化性丘疹。 ③ 色素沈着期（数か月〜思春期）：体幹・四肢の渦巻き状・線状の褐色〜灰褐色の色素沈着。メラニンが真皮へ滴落する（色素失調）ことに由来し、病名の由来となっている。 ④ 色素脱失・萎縮期（思春期〜成人）：線状の色素脱失と皮膚萎縮、無毛。
皮膚以外の症状
・歯：歯の欠如（部分無歯症）、円錐歯などの形態異常。 ・毛・爪：頭頂部の瘢痕性脱毛、爪の変形。 ・眼：網膜血管の異常（網膜症）、網膜剝離、斜視など。失明につながりうるため、乳児期から定期的な眼科診察が必要である。 ・中枢神経：けいれん、知的障害、痙性麻痺など。予後を左右する。
主な神経皮膚症候群の整理
・神経線維腫症1型：常染色体優性、カフェオレ斑、神経線維腫、虹彩小結節（Lisch結節）。 ・結節性硬化症：常染色体優性、葉状白斑、顔面血管線維腫、点頭てんかん、心横紋筋腫、腎血管筋脂肪腫。 ・Sturge-Weber症候群：非遺伝性（体細胞モザイク）、三叉神経第1枝領域の毛細血管奇形、脳軟膜血管腫、緑内障。 ・von Hippel-Lindau病：常染色体優性、網膜・小脳の血管芽腫、腎細胞癌、褐色細胞腫。 ・毛細血管拡張性失調症：常染色体劣性、小脳失調、眼球結膜の毛細血管拡張、免疫不全。 ・色素失調症：X連鎖優性、水疱→疣状→色素沈着→色素脱失、歯・眼・中枢神経の異常。
POINT
・女児＋新生児期からの線状の水疱が、疣状皮疹→渦巻き状の色素沈着へと移行→色素失調症。 ・X連鎖優性遺伝（IKBKG/NEMO遺伝子）。男児は胎生致死が多く、母親の反復流産が手がかり。 ・皮疹はBlaschko線に沿って分布し、水疱期・疣状期・色素沈着期・色素脱失期の4期をたどる。水疱期には好酸球増多を伴う。 ・合併症として歯の欠如・円錐歯、網膜血管異常、けいれん・知的障害に注意し、眼科の定期診察を行う。 ・鑑別：結節性硬化症（葉状白斑・血管線維腫）、神経線維腫症1型（カフェオレ斑）、毛細血管拡張性失調症（小脳失調・結膜の毛細血管拡張）。