StudyMed医師国家試験

梅雨明けの咳は家に潜むカビから―過敏性肺炎を支える「Ⅲ型+Ⅳ型」の二本柱

第101回医師国家試験 H問題 第20問

国試問題にチャレンジ

第101回 H問題 第20問

34歳の女性。乾性咳嗽と呼吸困難とを主訴に来院した。2年前から梅雨明けのころに同様の症状が出現していたが,今回は息苦しさが強くなった。意識は清明。体温37.5℃。脈拍84/分,整。血圧110/72mmHg。赤沈42mm/1時間。血液生化学所見:総蛋白7.8g/dL,γ-グロブリン34.3%,IgG 2,480mg/dL(基準960~1,960)。ツベルクリン反応陰性。Trichosporon asahiiに対する沈降反応とリンパ球刺激試験とが陽性である。 Gell & Coombs分類でのアレルギー反応型はどれか。2つ選べ。

  1. a.Ⅰ型
  2. b.Ⅱ型
  3. c.Ⅲ型
  4. d.Ⅳ型
  5. e.Ⅴ型

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、季節性に繰り返す咳と呼吸困難から疾患を推定し、その病態をGell & Coombs分類で説明する問題だ。注目してほしいのは「梅雨明け」という時期と、特定の真菌に対する2種類の検査がどちらも陽性になっている点。まず、どんな疾患が思い浮かぶかな。
医学生医学生
毎年同じ季節に出て、真菌が関係しているので、夏型過敏性肺炎でしょうか。呼吸器内科の講義で「古い木造家屋」とセットで習いました。
ドクタードクター
その通り。Trichosporonは高温多湿で増える真菌で、湿った畳や腐った木材などに棲みつく。日本の過敏性肺炎では夏型が最も多く、梅雨明けから夏に悪化しやすいのはこのためなんだ。入院などで家を離れると良くなり、帰宅すると再燃するのも特徴だね。
医学生医学生
アレルギーで咳と呼吸困難というと、喘息みたいにⅠ型を考えてしまいそうです。
ドクタードクター
そこが最初の落とし穴だね。Ⅰ型はIgEが肥満細胞に結合し、抗原に触れて数分で症状が出る即時型。喘息やアナフィラキシーが代表だ。過敏性肺炎は抗原を吸い込んで4〜8時間ほど遅れて発熱や咳が出てくるし、喘鳴や好酸球増多は通常目立たない。この症例でも上がっているのはIgEではなくIgGだね。
医学生医学生
では、IgGが高いということは抗体が関わる型ですね。Ⅱ型かⅢ型か迷います。
ドクタードクター
良い迷い方だ。違いは抗体が何に結合するかにある。Ⅱ型は細胞や組織そのものに抗体がくっついて壊す反応で、自己免疫性溶血性貧血や不適合輸血、Goodpasture症候群が代表。一方Ⅲ型は、溶けている抗原と抗体が免疫複合体をつくって沈着し、補体を活性化して好中球を呼び込む反応だ。
医学生医学生
過敏性肺炎は吸い込んだカビの抗原と血中のIgGが肺胞で複合体をつくるから、Ⅲ型ということですね。
ドクタードクター
そう。そして沈降反応陽性というのは、まさに抗原と結合して沈降物をつくる特異的抗体が血中にあることを示している。だからⅢ型の関与を裏付ける所見なんだ。もう一つのリンパ球刺激試験はどうだろう。
医学生医学生
抗原を加えるとリンパ球が増えるということは、感作されたT細胞がいる、つまり細胞性免疫ですね。Ⅳ型でしょうか。
ドクタードクター
正解。Ⅳ型は抗体ではなく感作T細胞がサイトカインを出してマクロファージを活性化する遅延型反応で、ツベルクリン反応や接触皮膚炎が代表例。過敏性肺炎ではこの機序で肺胞隔壁にリンパ球が浸潤し、境界の不明瞭な小型の類上皮細胞肉芽腫ができる。つまり、この問題の2つの検査がそれぞれⅢ型とⅣ型に対応しているわけだ。
医学生医学生
Ⅴ型というのは聞き慣れないのですが、何でしたっけ。
ドクタードクター
Gell & Coombs分類はもともとⅠ〜Ⅳ型の4分類で、Ⅴ型は後から加えられることがある「刺激型」だ。受容体に対する自己抗体がその受容体を刺激してしまうもので、TSH受容体抗体によるBasedow病が代表。Ⅱ型の亜型として扱われることも多い。過敏性肺炎とは関係しないね。
医学生医学生
ツベルクリン反応が陰性なのに細胞性免疫が関わるというのは、少し矛盾して感じました。
ドクタードクター
鋭いね。過敏性肺炎の急性期にはサルコイドーシスと同様、ツベルクリン反応が陰性化することがしばしばある。だから陰性でも本症とは矛盾しないんだ。Ⅳ型が働いていることと、ツベルクリン抗原への反応が落ちることは別の話だと考えておこう。
医学生医学生
臨床実習で気管支鏡を見学したとき、BAL液のリンパ球が多いと過敏性肺炎を疑うと教わりました。
ドクタードクター
大事なポイントだ。BAL液ではリンパ球が著増し、CD4/CD8比が低下することが多い。ただし慢性型や鳥関連過敏性肺炎では上昇することもあるので、比だけで決めつけないこと。ほかにも胸部CTの小葉中心性粒状影やすりガラス陰影、KL-6やSP-Dの上昇が診断の手がかりになる。
医学生医学生
治療はステロイドが中心ですか。
ドクタードクター
重症例ではステロイドを使うけれど、いちばん大事なのは抗原回避だ。夏型なら住居の清掃や改修、場合によっては転居も検討する。原因を取り除かずに薬だけで抑えても再燃を繰り返し、慢性化すると線維化が進むおそれがある。農夫肺、鳥関連、加湿器肺など原因別の病型もあるから、生活歴や住環境を丁寧に聞くことが診断の第一歩だよ。

まとめ

梅雨明けから夏に繰り返す乾性咳嗽・呼吸困難・発熱に、Trichosporonに対する特異的抗体と感作リンパ球の証明が加われば、夏型過敏性肺炎を考えます。過敏性肺炎は、吸入抗原と特異的IgGが免疫複合体をつくるⅢ型アレルギーと、感作T細胞が肉芽腫形成を導くⅣ型アレルギーの両方が関与する疾患で、沈降反応陽性はⅢ型、リンパ球刺激試験陽性はⅣ型を反映します。即時型でIgEが主役のⅠ型、細胞そのものを抗体が攻撃するⅡ型、受容体刺激型のⅤ型とは機序が異なります。診断にはBAL液のリンパ球増多やCTの小葉中心性粒状影、環境誘発試験が役立ち、治療の基本は抗原回避です。検査所見をアレルギーの機序と対応づけて読む力は、免疫が関わる疾患全般の理解に直結します。

解答・解説

正解はc, dです

所見の整理

・34歳女性、主訴は乾性咳嗽(痰を伴わない咳)と呼吸困難。 ・2年前から毎年「梅雨明けのころ」に同様の症状を繰り返しており、季節性・反復性がある。今回は呼吸困難が強い。 ・微熱(37.5℃)、赤沈亢進(42mm/1時間)、γ-グロブリン分画の上昇(34.3%)、IgG高値(2,480mg/dL)がみられ、全身性の炎症と液性免疫(抗体産生)の亢進を示す。 ・ツベルクリン反応陰性。 ・真菌であるTrichosporon asahiiに対して、沈降反応(血清中の特異的沈降抗体=IgG抗体の存在を示す)とリンパ球刺激試験(抗原に反応して増殖する感作T細胞の存在を示す)がともに陽性。

診断へのプロセス

高温多湿の季節に発症・再燃する乾性咳嗽と呼吸困難、発熱を伴い、特定の真菌抗原に対する抗体と感作リンパ球の両方が証明されていることから、夏型過敏性肺炎と診断できる。Trichosporon属は日本の夏型過敏性肺炎の主要な原因抗原であり、高温多湿な環境で増殖し、古い木造家屋の腐朽した木材・畳・カーペットなどに多く生息する。梅雨明けに症状が出やすいのはこのためである。自宅を離れる(入院など)と症状が軽快し、帰宅すると再燃する「環境誘発試験」陽性も診断上重要な特徴である。 ツベルクリン反応陰性は、サルコイドーシスと同様に過敏性肺炎の急性期でもしばしばみられる所見であり、本症と矛盾しない。

設問の考え方

過敏性肺炎は、吸入した有機抗原に対して肺胞・細気管支レベルで起こる免疫反応による疾患である。病態には、 (1) 抗原と特異的IgG抗体が結合した免疫複合体が形成され、補体が活性化されて炎症を起こすⅢ型アレルギー(Arthus型) (2) 感作T細胞が抗原に反応してサイトカインを放出し、マクロファージの集簇や類上皮細胞肉芽腫を形成するⅣ型アレルギー(遅延型) の2つが関与する。本問の沈降反応陽性はⅢ型、リンパ球刺激試験陽性はⅣ型の関与をそれぞれ裏付けている。したがってⅢ型とⅣ型を選ぶ。

選択肢考察

  1. ×a.  Ⅰ型

    Ⅰ型アレルギー(即時型)は、IgE抗体が肥満細胞・好塩基球に結合し、抗原曝露後数分でヒスタミンなどが放出される反応である。気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシーなどが代表である。過敏性肺炎は抗原吸入から4〜8時間ほど遅れて発熱・咳嗽・呼吸困難が出現し、喘鳴や好酸球増多、IgE上昇は通常目立たない。本症例でもIgEではなくIgGが上昇しており、Ⅰ型は主病態ではない。

  2. ×b.  Ⅱ型

    Ⅱ型アレルギー(細胞傷害型)は、細胞表面や組織の抗原にIgG・IgM抗体が直接結合し、補体活性化や抗体依存性細胞傷害によって標的細胞を破壊する反応である。自己免疫性溶血性貧血、不適合輸血、Goodpasture症候群(抗糸球体基底膜抗体病)などが代表である。過敏性肺炎は吸入した外来抗原と抗体が複合体を作る機序であり、自己の細胞を抗体が直接攻撃するⅡ型には当たらない。

  3. ○c.  Ⅲ型

    Ⅲ型アレルギー(免疫複合体型)は、可溶性抗原と特異的IgG抗体が免疫複合体を作って組織に沈着し、補体の活性化と好中球の浸潤によって組織障害を起こす反応である。過敏性肺炎では、吸入されたTrichosporon抗原と血中の特異的IgG抗体が肺胞壁で免疫複合体を形成し、抗原曝露の数時間後に発熱や咳嗽を伴う急性炎症(Arthus型反応)を引き起こす。本症例ではTrichosporon asahiiに対する沈降反応陽性(特異的沈降抗体の存在)、IgG高値、γ-グロブリン上昇、赤沈亢進がこの機序を裏付けている。

  4. ○d.  Ⅳ型

    Ⅳ型アレルギー(遅延型、細胞性免疫)は、抗体ではなく感作されたT細胞が抗原に反応し、サイトカインを放出してマクロファージを活性化させることで起こる反応で、ピークは曝露後24〜72時間程度である。過敏性肺炎ではこの機序により肺胞隔壁へのリンパ球浸潤や、境界の不明瞭な小型の類上皮細胞肉芽腫が形成される。気管支肺胞洗浄液(BAL液)でリンパ球が著増し、特にCD8陽性T細胞が優位でCD4/CD8比が低下することが多いのもこの機序を反映する。本症例ではTrichosporon asahiiに対するリンパ球刺激試験陽性が、抗原特異的な感作T細胞の存在、すなわちⅣ型反応の関与を示している。

  5. ×e.  Ⅴ型

    Gell & Coombs分類は本来Ⅰ〜Ⅳ型の4分類である。Ⅴ型は後に追加されることがある型で、受容体に対する自己抗体がその受容体を刺激して機能を亢進させる「刺激型」を指し、Basedow病(Graves病:TSH受容体刺激抗体による甲状腺機能亢進症)が代表例である(Ⅱ型の亜型として扱われることも多い)。過敏性肺炎とは関係しない。

過敏性肺炎の概要

有機粉塵や化学物質などの抗原を繰り返し吸入して感作された人に生じる、Ⅲ型・Ⅳ型アレルギーを主体とする間質性肺炎・細気管支炎である。急性(非線維性)と慢性(線維性)の経過をとりうる。

主な病型と原因抗原

・夏型過敏性肺炎:Trichosporon asahii、T. mucoidesなど。日本で最多。高温多湿の夏季に、古い木造住宅の居住者に多い。 ・農夫肺:好熱性放線菌(Saccharopolyspora rectivirgulaなど)。カビの生えた干し草。 ・鳥関連過敏性肺炎(鳥飼病):鳥の糞・羽毛の蛋白。羽毛布団でも起こり、慢性化しやすい。 ・換気装置肺炎(加湿器肺):加湿器・空調内で増殖した真菌・細菌。 ・イソシアネートによる過敏性肺炎:塗装・ウレタン製造など化学物質による。

臨床像と検査

・抗原曝露の4〜8時間後に発熱、乾性咳嗽、呼吸困難が出現し、抗原回避で軽快する。 ・聴診で両側の捻髪音(fine crackles)。 ・胸部CTで両側びまん性の小葉中心性粒状影、すりガラス陰影。 ・呼吸機能検査で拘束性換気障害と拡散能(DLCO)低下。 ・BAL液でリンパ球著増(CD4/CD8比低下が多いが、慢性型や鳥関連では上昇することもある)。 ・血清KL-6、SP-Dの上昇。 ・特異的抗体(沈降抗体)陽性、抗原によるリンパ球刺激試験陽性。 ・経気管支肺生検で胞隔炎、小型の類上皮細胞肉芽腫、Masson体。 ・環境誘発試験(帰宅誘発試験)陽性。

治療

最も重要なのは抗原回避(夏型では転居、住居の清掃・改修など)である。重症例では副腎皮質ステロイドを用いる。

Gell & Coombs分類のまとめ

・Ⅰ型(即時型・IgE):気管支喘息、アナフィラキシー、花粉症 ・Ⅱ型(細胞傷害型・IgG/IgM):自己免疫性溶血性貧血、不適合輸血、Goodpasture症候群 ・Ⅲ型(免疫複合体型・IgG):血清病、SLE、急性糸球体腎炎、過敏性肺炎 ・Ⅳ型(遅延型・T細胞):ツベルクリン反応、接触皮膚炎、移植拒絶、過敏性肺炎 ・Ⅴ型(刺激型):Basedow病

POINT

・梅雨明け〜夏に反復する乾性咳嗽・呼吸困難・発熱+Trichosporon抗体陽性 → 夏型過敏性肺炎。 ・過敏性肺炎の病態はⅢ型(免疫複合体、沈降抗体)とⅣ型(感作T細胞、肉芽腫)の関与。 ・沈降反応陽性はⅢ型、リンパ球刺激試験陽性はⅣ型を反映する。 ・過敏性肺炎ではBAL液リンパ球増加、CD4/CD8比低下が典型的。 ・治療の基本は抗原回避。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。