丸くなった赤血球は脾臓を通れない―遺伝性球状赤血球症を「病態の流れ」で解く

遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis：HS）は、赤血球膜を裏打ちする膜骨格蛋白の遺伝的異常によって赤血球が球状化し、主に脾臓で破壊される先天性溶血性貧血である。日本人の先天性溶血性貧血の中では最も頻度が高い。 本問は、HSの病態を「原因（遺伝形式・分子異常）→赤血球の形態変化→検査所見→臨床所見」という流れで整理できているかを問うている。

病態の流れ

1. 原因：アンキリン、バンド3、スペクトリン、プロテイン4.2などの膜骨格蛋白（あるいは膜骨格と脂質二重層をつなぐ蛋白）の異常。多くは常染色体顕性（優性）遺伝である。 2. 膜骨格と脂質二重層の結合が弱くなるため、脂質二重層が小胞として少しずつ失われ、細胞体積に対して表面積が減少する。 3. 表面積/体積比が小さくなった赤血球は中央の窪みを失い、球状になる（小型球状赤血球）。 4. 球状赤血球は変形能が低いため、脾臓の狭い間隙（脾索から脾洞への通過部）を通り抜けにくく、脾臓で捕捉・破壊される（血管外溶血）。 5. その結果、溶血性貧血・黄疸・脾腫・ビリルビン胆石が生じる。

検査所見

・赤血球浸透圧抵抗の減弱：球状赤血球は表面積に余裕がなく、低張液中でわずかに膨らんだだけで破裂するため、正常赤血球より高い食塩濃度で溶血が始まる。 ・MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）の上昇：細胞内の水分が相対的に減り、ヘモグロビンが濃縮されるため。 ・網赤血球増加、間接ビリルビン高値、LD上昇、ハプトグロビン低下など溶血の一般所見。 ・直接Coombs試験は陰性（自己免疫性溶血性貧血との鑑別点）。 このように病態を順に追えば、正しい選択肢は脾腫（c）と浸透圧抵抗の減弱（e）となる。

遺伝性球状赤血球症の概要

・頻度：日本の先天性溶血性貧血で最多。 ・遺伝形式：常染色体顕性（優性）が主体。家族歴がない例もある。 ・原因蛋白：アンキリン、バンド3、スペクトリン（α・β）、プロテイン4.2など。日本人ではアンキリンやバンド3、プロテイン4.2の異常の報告が多い。

臨床像

・貧血、黄疸、脾腫が三主徴。 ・ビリルビン結石による胆石症を合併しやすい（若年者の胆石で本症を疑う）。 ・ヒトパルボウイルスB19感染により赤芽球が一過性に減少すると、赤血球産生が止まり急激に貧血が進む（無形成発作 aplastic crisis）。 ・感染などを契機に溶血が一時的に強まる溶血発作もある。

検査

・末梢血塗抹：中央の淡明部を欠く小型球状赤血球。 ・MCHC上昇、網赤血球増加、間接ビリルビン上昇、LD上昇、ハプトグロビン低下。 ・赤血球浸透圧抵抗減弱。EMA（エオシン-5'-マレイミド）結合能検査（フローサイトメトリー）で蛍光低下を認め、診断に有用。 ・直接Coombs試験陰性。

治療

・軽症は経過観察。葉酸需要が増えるため葉酸補充を行うことがある。 ・中等症以上では脾摘が有効。ただし脾摘後は肺炎球菌などの莢膜保有菌による重症感染症（脾摘後重症感染症）の危険が高まるため、可能であれば5〜6歳以降に行い、術前に肺炎球菌などのワクチン接種を行う。 ・胆石があれば胆嚢摘出を同時に検討する。

他の赤血球膜異常症との比較

・遺伝性楕円赤血球症：楕円形の赤血球。多くは溶血が軽く無症状。 ・発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）：後天性のPIGA遺伝子変異によるGPIアンカー型蛋白（CD55、CD59）の欠損で、補体による血管内溶血をきたす。膜異常だが遺伝性ではない点が異なる。