食べれば治まる発作の正体―「太る」低血糖が示すインスリノーマ
第100回医師国家試験 I問題 第31問
国試問題にチャレンジ
47歳の男性。意識消失を主訴に来院した。3年前から2，3か月に1度，空腹時に冷汗と脱力感とをきたす発作があった。食事をすると症状は改善する。1年前からは発作の頻度が増し，発作の時に呼び掛けに応答しないこともある。脈拍76/分，整。血圧142/82mmHg。血液生化学所見：空腹時血糖30mg/dL，総蛋白7.6g/dL，尿素窒素12mg/dL，総コレステロール192mg/dL，AST 28U/L，ALT 22U/L，Na 142mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 102mEq/L，Ca 8.6mg/dL。 この疾患でみられるのはどれか。
- a.肥満
- b.起立性低血圧
- c.上腹部痛
- d.水様下痢
- e.徐脈発作
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
空腹時に冷汗・脱力・意識障害が起こり、低血糖が確認され、摂食で改善する場合はWhippleの3徴を満たし、副腎不全や肝・腎不全などを除外したうえでインスリノーマを疑います。インスリノーマでは発作を避けるための頻回の摂食とインスリンの同化作用が重なり、低血糖を繰り返すにもかかわらず体重が増加して肥満をきたすのが特徴です。低血糖時は交感神経が興奮するため頻脈や血圧上昇傾向となり、徐脈や起立性低血圧は本症の所見ではありません。上腹部痛はガストリノーマ、水様下痢はVIPomaと、膵神経内分泌腫瘍ごとの症状を対応づけて覚えておくと鑑別に役立ちます。診断は低血糖時のインスリン・Cペプチドの不適切高値で行い、意識障害をみたらまず血糖を測るという基本姿勢が見逃しを防ぎます。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・47歳の男性。3年前から空腹時に冷汗と脱力感の発作があり、食事で改善する。1年前から発作の頻度が増え、呼び掛けに応じないほどの意識障害も伴うようになった。 ・来院時の空腹時血糖は30mg/dLと著明な低血糖である。 ・血圧は保たれ（142/82mmHg）、Na・K・Clは基準範囲内、肝機能（AST・ALT）や腎機能（尿素窒素）、総蛋白も正常である。Caも基準範囲内である。
低血糖症状の理解
低血糖の症状は2種類に分けて考えるとわかりやすい。 ①交感神経（自律神経）症状: 血糖低下に反応してカテコールアミンが分泌されることによる冷汗、動悸、頻脈、手指振戦、不安感、空腹感。 ②中枢神経症状（神経糖欠乏症状）: 脳のエネルギー源であるブドウ糖の不足による脱力、集中力低下、異常行動、意識障害、けいれん、昏睡。 本例の冷汗・脱力感から意識消失への進行は、この両者に合致する。
診断へのプロセス
①低血糖を疑わせる症状がある、②症状出現時に低血糖（一般に血糖55mg/dL未満、古典的には50mg/dL未満）が確認される、③糖の摂取で症状が改善する、の3つをWhippleの3徴といい、本例はすべて満たす。 空腹時低血糖の原因としては、インスリノーマのほか、副腎皮質機能低下症や下垂体機能低下症、重症肝障害・腎不全、インスリン自己免疫症候群、インスリン様物質（IGF-II）を産生する大きな腫瘍（膵外腫瘍）、インスリンや経口血糖降下薬の使用（誤用・不正使用を含む）などがある。 ・副腎不全: 低血圧・低Na血症・高K血症がなく否定的である。 ・肝不全・腎不全: 肝機能・腎機能が正常で否定的である。 ・インスリン自己免疫症候群: SH基をもつ薬剤（チアマゾールなど）の服用歴がなく、多くは数か月以内に自然軽快するため、3年に及ぶ経過とは合わない。 ・膵外腫瘍による低血糖: 巨大腫瘍の存在を示す所見がなく、3年という長い経過とも合わない。 以上から、年余にわたり徐々に悪化する空腹時低血糖として、インスリノーマが最も考えられる。確定には、低血糖時にインスリンが抑制されていないことを示す必要がある（本問では血中インスリン値は示されていない）。
設問の考え方
インスリノーマは膵β細胞由来の腫瘍で、血糖値にかかわらずインスリンを分泌し続ける。インスリンそのものの作用と、患者が低血糖を避けるために頻回に食べる行動の両方が体重増加につながる。一方、ほかの膵神経内分泌腫瘍の症状（ガストリノーマの消化性潰瘍、VIPomaの水様下痢）や、低血糖時の自律神経反応と逆の現象（徐脈）は本症の特徴ではない。
選択肢考察
- ○a. 肥満
インスリノーマの患者は、低血糖発作を防ぐ、あるいは発作を和らげるために無意識のうちに頻回に摂食・間食するようになり、摂取エネルギーが過剰になる。さらにインスリンは脂肪細胞でのブドウ糖取り込みと中性脂肪合成を促し、脂肪分解を抑える同化ホルモンであるため、過剰なインスリン分泌は脂肪の蓄積を助長する。これらの結果として体重増加・肥満がみられる。
- ×b. 起立性低血圧
起立性低血圧は、糖尿病性神経障害・Parkinson病・多系統萎縮症などの自律神経障害、脱水や出血による循環血漿量減少、降圧薬の使用、副腎不全などで起こる。低血糖発作時にはカテコールアミン分泌が増えて血圧はむしろ上昇傾向となり、インスリノーマそのものが起立性低血圧を起こすことはない。本例の血圧も142/82mmHgと保たれている。
- ×c. 上腹部痛
上腹部痛は、ガストリン過剰分泌により胃酸分泌が亢進し難治性・多発性の消化性潰瘍を起こすガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群）で特徴的である。インスリノーマは通常2cm未満の小さな腫瘍であることが多く、腫瘍自体による腹痛や低血糖による腹痛は通常みられない。
- ×d. 水様下痢
大量の水様下痢は、VIP（血管作動性腸管ペプチド）を産生するVIPomaの特徴で、水様下痢（watery diarrhea）・低K血症（hypokalemia）・無酸症または低酸症（achlorhydria）をまとめてWDHA症候群と呼ぶ。ガストリノーマでも、大量の胃酸が膵酵素を失活させることなどにより下痢を伴うことがある。インスリノーマの症状ではない。
- ×e. 徐脈発作
低血糖になると、血糖を上げるための拮抗ホルモンとしてアドレナリンなどのカテコールアミンが分泌され、交感神経が興奮する。このため低血糖発作時にみられるのは頻脈・動悸であり、徐脈ではない。徐脈発作は洞不全症候群や房室ブロックなどの不整脈で起こり、Adams-Stokes発作として意識消失の原因にはなるが、空腹時に起こり食事で改善するという本例の経過とは合わない。
インスリノーマの概要
・膵ランゲルハンス島のβ細胞に由来する神経内分泌腫瘍で、機能性膵神経内分泌腫瘍のなかで最も頻度が高い。 ・約90%が良性、約90%が単発、約90%が2cm未満と小さく、膵のどの部位にもほぼ均等に発生する。 ・約5〜10%は多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1: 副甲状腺・膵ランゲルハンス島・下垂体の腫瘍を合併する遺伝性疾患）に伴い、この場合は多発しやすい。本例のように高Ca血症がないことは、原発性副甲状腺機能亢進症を合併するMEN1を積極的には疑わない根拠になる。 ・中枢神経症状が前面に出ると、てんかん、精神疾患、認知症などと誤診されることがある。
検査
・低血糖時の血中インスリン・Cペプチドの不適切な高値が診断の要点である。低血糖（55mg/dL未満）の状態でインスリン3μU/mL以上、Cペプチド0.6ng/mL以上、プロインスリン5pmol/L以上であれば、内因性の高インスリン血症と判断される。 ・自然の発作で確認できない場合は、絶食試験（最長72時間）で低血糖を誘発して評価する。 ・かつてはFajans指数（血中インスリン値/血糖値 > 0.3）などの指標が用いられた。 ・外因性インスリン投与による低血糖ではインスリンが高くCペプチドは抑制され、スルホニル尿素薬の服用ではインスリン・Cペプチドともに高くなるため、薬物の服用歴や血中濃度の確認も鑑別に必要である。 ・局在診断: 腫瘍が小さいため、造影ダイナミックCT、MRI、超音波内視鏡（EUS）を組み合わせる。見つからない場合は、選択的動脈内カルシウム注入試験（SACIテスト: 膵を栄養する動脈にCaを注入し肝静脈血のインスリン上昇をみる）で部位を絞り込む。
治療
・外科的切除（核出術、膵部分切除）が第一選択で、良性であれば根治が期待できる。 ・手術不能例や悪性例では、インスリン分泌を抑えるジアゾキシド、ソマトスタチンアナログ、分子標的薬（エベロリムスなど）が用いられる。発作予防には頻回の少量摂食も行う。
主な膵神経内分泌腫瘍と症状
・インスリノーマ: 空腹時低血糖、Whipple 3徴、体重増加 ・ガストリノーマ: 難治性・多発性の消化性潰瘍、下痢（Zollinger-Ellison症候群） ・VIPoma: 水様下痢、低K血症、無酸症（WDHA症候群） ・グルカゴノーマ: 耐糖能異常、壊死性遊走性紅斑、体重減少、口内炎 ・ソマトスタチノーマ: 耐糖能異常、胆石、脂肪便
POINT
・空腹時の冷汗・脱力・意識障害が摂食で改善し、発作時に低血糖が確認されればWhipple 3徴を満たし、インスリノーマを疑う。 ・インスリノーマでは頻回の摂食とインスリンの同化作用により肥満（体重増加）をきたす。 ・低血糖時は交感神経が興奮し、頻脈・冷汗・振戦が出る（徐脈ではない）。 ・上腹部痛（潰瘍）はガストリノーマ、水様下痢はVIPoma（WDHA症候群）と対応させる。 ・診断は低血糖時のインスリン・Cペプチド不適切高値で行い、必要なら絶食試験を行う。MEN1の合併に注意する。