乳酸とピルビン酸が教える「脳卒中のような何か」―小児けいれんの奥に潜むMELAS

所見の整理

・4歳の女児。3歳児健診で言葉の遅れを指摘されており、発達の遅れがある。 ・昼寝中に意識障害を伴う全身けいれんを起こした。 ・身長－2.5SD、体重－2.0SDと明らかな低身長・体重増加不良がある。 ・四肢と腰背部に多毛を認める。 ・脳脊髄液は細胞数・蛋白・糖とも正常で、髄膜炎・脳炎のような炎症を示す所見はない。 ・血糖130mg/dL（けいれん後のストレス反応として説明可能）、アンモニアは正常で、低血糖や高アンモニア血症によるけいれんは考えにくい。 ・血中乳酸82mg/dL（基準5〜20）、ピルビン酸4.0mg/dL（基準0.3〜0.9）と、いずれも著明に上昇している。

頭部MRI T2強調像

左側を中心とした頭頂後頭葉に、皮質から皮質下にかけての高信号域と腫脹がみられる。病変は特定の動脈の灌流域には一致せず、白質主体の病変でもない。

診断へのプロセス

乳酸とピルビン酸がともに上昇する高乳酸・高ピルビン酸血症は、ミトコンドリアでのエネルギー産生（ピルビン酸の代謝や電子伝達系による酸化的リン酸化）の障害を示唆する。これに発達の遅れ、低身長・体重増加不良、けいれん発作が加わっており、エネルギー需要の大きい脳・筋・全身の成長が障害されるミトコンドリア病（ミトコンドリア脳筋症）の像に一致する。多毛もミトコンドリア病の小児でみられることがある所見である。 さらにけいれんとともに、血管支配域に一致しない後頭葉優位の皮質病変（脳卒中様病変）がMRIで認められることから、ミトコンドリア脳筋症の病型のうちMELAS（ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群）が最も考えられる。 後頭葉の皮質・皮質下病変という点では可逆性後頭葉白質脳症（PRES）も画像上の鑑別になるが、PRESは高血圧や免疫抑制薬などを背景に左右対称性に生じることが多く、高乳酸血症の説明もつかない。選択肢の疾患のうち、乳酸・ピルビン酸の上昇を合わせて説明できるのはMELASだけである。

ミトコンドリア病（ミトコンドリア脳筋症）

・ミトコンドリアの酸化的リン酸化によるATP産生が障害される疾患群である。ミトコンドリアDNA（母系遺伝）または核DNAの変異による。 ・エネルギー需要の大きい脳・骨格筋・心筋・網膜・内耳・腎・内分泌臓器が侵されやすく、多臓器に症状が出る。低身長、難聴、糖尿病、心筋症なども合併しうる。 ・好気的代謝が障害されるとピルビン酸が処理されずに乳酸へ変換されるため、血中・髄液中の乳酸とピルビン酸が上昇する。乳酸/ピルビン酸比は、電子伝達系の障害で上昇（おおむね20超）し、ピルビン酸脱水素酵素欠損症では正常域にとどまることが鑑別の手がかりになる。 ・筋生検では、Gomoriトリクローム変法染色で赤色ぼろ線維（ragged-red fiber）がみられる。MELASでは筋内の血管壁にSDH（コハク酸脱水素酵素）強染性の血管（SSV）がみられることも特徴である。

主な病型

・MELAS：脳卒中様発作、乳酸アシドーシス、けいれん、頭痛・嘔吐、低身長。mtDNA A3243G変異が多い。 ・MERRF（赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群）：ミオクローヌス、てんかん、小脳失調。mtDNA A8344G変異が多い。 ・慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）／Kearns-Sayre症候群：眼瞼下垂・外眼筋麻痺、網膜色素変性、心伝導障害。mtDNAの欠失による。 ・Leigh脳症：乳幼児期発症。基底核・脳幹の左右対称性病変。

MELASの脳卒中様病変の特徴

・後頭葉・頭頂葉・側頭葉に好発し、主要動脈の灌流域に一致しない。 ・皮質を主体に腫脹し、T2強調像・FLAIR像で高信号を示す。病変が消退・移動したり、再発を繰り返したりする。 ・治療として発作急性期のL-アルギニン静注が行われ、発作予防にはL-アルギニン内服やタウリンが用いられる。

小児のけいれん・意識障害で確認すべき検査

・血糖、電解質、アンモニア、乳酸・ピルビン酸、髄液検査などで代謝性・感染性の原因を検索する。