雨水のしぶきに潜む敵―「菌が見えない肺炎」レジオネラにβラクタムが効かない理由
第116回医師国家試験 D問題 第69問
国試問題にチャレンジ
71歳の男性。発熱，食欲不振を主訴に来院した。1週間前に貯めていた雨水で庭に水をまいた。数日前から食欲不振を認め，2日前から38.8℃の発熱，全身倦怠感，関節痛も出現したため受診した。意識は清明。身長172cm，体重68kg。体温39.1℃。脈拍76/分，整。血圧104/66mmHg。呼吸数24/分。SpO2 94％（room air）。右下胸部にcoarse cracklesを聴取する。血液所見：赤血球373万，Hb 11.9g/dL，Ht 35％，白血球18,600（好中球93％，好酸球0％，好塩基球1％，単球4％，リンパ球2％），血小板16万。血液生化学所見：AST 28U/L，ALT 16U/L，LD 177U/L（基準120～245），CK 323U/L（基準30～140），尿素窒素18.9mg/dL，クレアチニン0.97mg/dL，血糖169mg/dL，Na 127mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 93mEq/L。CRP 24mg/dL。胸部エックス線写真で右下肺野に浸潤影を認める。喀痰グラム染色で多核好中球を多数認めるが，明らかな原因菌は確認できなかった。 治療のために適切な抗菌薬はどれか。2つ選べ。
- a.セフェム系
- b.カルバペネム系
- c.マクロライド系
- d.ニューキノロン系
- e.アミノグリコシド系
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
貯留水や温泉、循環式浴槽などのエアロゾル曝露歴があり、高熱の割に脈が速くない比較的徐脈、低ナトリウム血症、CK上昇を伴い、喀痰グラム染色で炎症細胞は多いのに菌が見えない肺炎では、レジオネラ肺炎を疑います。レジオネラはグラム陰性桿菌ですがマクロファージ内で増殖する細胞内寄生菌であり、細胞内移行の良いニューキノロン系とマクロライド系が第一選択です。セフェム系・カルバペネム系などのβラクタム系やアミノグリコシド系は細胞内に移行しにくく、スペクトルが広くても臨床的に無効です。尿中抗原は主に血清群1しか検出しないため陰性でも否定できず、LAMP法やBCYE培地での培養を併用します。病原体の「どこで増えるか」という性質から薬を選ぶ考え方は、非定型肺炎全般の治療を理解する土台になり、重症化しやすいレジオネラ肺炎の救命にも直結します。
解答・解説
正解はc, dです
所見の整理
・71歳男性。1週間前に「貯めていた雨水」を庭にまいた → 停滞した水がエアロゾル（細かい水しぶき）となって吸入される曝露歴であり、レジオネラ感染の典型的なきっかけである。潜伏期（おおむね2〜10日）とも合致する。 ・数日前から食欲不振、2日前から高熱・全身倦怠感・関節痛 → 呼吸器症状が前面に出ない、全身症状の強い発症様式である。 ・体温39.1℃に対し脈拍76/分 → 高熱の割に脈が速くない「比較的徐脈」である（体温が1℃上がると脈拍は通常およそ10/分程度増えるとされ、39℃台なら100/分前後が予想される）。 ・呼吸数24/分、SpO2 94％、右下胸部のcoarse crackles、胸部エックス線写真で右下肺野の浸潤影 → 右下葉の肺炎である。 ・白血球18,600（好中球93％）、CRP 24mg/dLと強い炎症反応。 ・Na 127mEq/Lの低ナトリウム血症、CK 323U/Lの上昇（筋障害・横紋筋融解の傾向）。 ・喀痰グラム染色では好中球が多数みられるのに、原因菌がはっきりしない → 炎症は強いのにグラム染色で菌が見えにくい病原体を考える。
診断へのプロセス
肺炎の原因として、肺炎球菌やインフルエンザ菌などの一般細菌であれば、グラム染色で菌体を推定できることが多い。本例では好中球が多いにもかかわらず菌が確認できず、レジオネラ、マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）などの非定型病原体を考える。そのうえで、①水のエアロゾルへの曝露歴、②高齢男性、③比較的徐脈、④低ナトリウム血症、⑤CK上昇、⑥強い炎症反応と高熱という組み合わせはレジオネラ肺炎に特徴的である。マイコプラズマ肺炎は若年者に多く、白血球増多が目立たないことが多い点で本例とは異なる。以上からレジオネラ肺炎と診断する。確定には尿中抗原検査、喀痰のLAMP法などの遺伝子検査、BCYE培地を用いた培養を行う。
設問の考え方
レジオネラ（Legionella pneumophila など）はグラム陰性桿菌であるが、肺胞マクロファージなどの細胞内で増殖する細胞内寄生菌である。そのため、治療には細胞内へよく移行し、かつレジオネラに抗菌活性をもつ薬剤を選ぶ必要がある。これを満たすのがニューキノロン系（レボフロキサシンなど）とマクロライド系（アジスロマイシンなど）である。一方、βラクタム系（ペニシリン系・セフェム系・カルバペネム系）やアミノグリコシド系は細胞内への移行が不良で、レジオネラには臨床的に無効である。レジオネラ肺炎は適切な抗菌薬が投与されないと急速に重症化し、死亡に至ることもあるため、疑った時点で有効な薬剤を開始することが重要である。
選択肢考察
- ×a. セフェム系
セフェム系はβラクタム系抗菌薬で、細菌の細胞壁合成を阻害する。肺炎球菌などによる一般的な市中肺炎ではよく用いられるが、細胞内への移行が乏しく、マクロファージ内で増殖するレジオネラには臨床的に効果が期待できない。レジオネラ肺炎にセフェム系を単独で投与し続けると、治療が遅れて重症化を招く。
- ×b. カルバペネム系
カルバペネム系もβラクタム系に属する広域抗菌薬であり、重症の細菌感染症や耐性菌感染症で用いられる。抗菌スペクトルは広いが、細胞内移行が不良なため細胞内寄生菌であるレジオネラには無効と考えてよい。「広域だから効く」わけではない典型例である。
- ○c. マクロライド系
マクロライド系（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンなど）は細菌のリボソーム50Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。細胞内への移行性が高く、細胞内で増殖するレジオネラに対して有効である。特にアジスロマイシンは点滴静注製剤もあり、ニューキノロン系と並ぶレジオネラ肺炎の第一選択薬である。マイコプラズマやクラミジアなど他の非定型病原体にも有効であるため、非定型肺炎を疑う場面で広く用いられる。
- ○d. ニューキノロン系
ニューキノロン系（レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンなど）は細菌のDNAジャイレースやトポイソメラーゼIVを阻害して殺菌的に作用する。細胞内移行性に優れ、レジオネラに対して強い抗菌活性をもつ。重症例を含め、レボフロキサシンなどの静注投与はレジオネラ肺炎の第一選択として推奨される。なお、結核を合併している場合に診断を遅らせるおそれがある点には注意を要する。
- ×e. アミノグリコシド系
アミノグリコシド系（ゲンタマイシン、アミカシンなど）は好気性グラム陰性桿菌に強い殺菌作用をもつが、細胞内への移行が不良であり、細胞内寄生菌であるレジオネラの治療には用いない。また肺組織への移行も十分でなく、腎毒性・聴器毒性もあるため、肺炎の単独治療薬としては不適切である。
レジオネラ症の概要
・病原体：Legionella pneumophila（特に血清群1）などのグラム陰性桿菌。河川・土壌・貯留水などに広く存在し、アメーバ内で増殖する。20〜45℃程度の温水で増えやすい。 ・感染経路：汚染された水のエアロゾルの吸入（循環式浴槽・温泉・冷却塔・加湿器・噴水・シャワー、貯留した雨水の散水など）や、腐葉土の粉じんの吸入。ヒトからヒトへの感染は基本的にない。 ・病型：重症の肺炎（レジオネラ肺炎）と、肺炎を伴わないインフルエンザ様の一過性の熱性疾患（ポンティアック熱）がある。 ・危険因子：高齢、男性、喫煙、大量飲酒、糖尿病、慢性肺疾患、悪性腫瘍、ステロイドや免疫抑制薬の使用など。 ・感染症法では4類感染症に分類され、診断した医師は直ちに届け出る。
レジオネラ肺炎を疑う手がかり
水や温泉などへの曝露歴、高熱、比較的徐脈、低ナトリウム血症、CK上昇（横紋筋融解）、肝機能障害、意識障害などの中枢神経症状、下痢などの消化器症状、β-ラクタム系抗菌薬が効かない肺炎、喀痰グラム染色で菌が見えないこと。
検査
・尿中抗原検査：迅速で簡便なため広く用いられるが、主に血清群1を検出するため、陰性でも否定はできない。 ・遺伝子検査（LAMP法など）：喀痰などから検出する。 ・培養：通常の培地では発育せず、BCYE（buffered charcoal yeast extract）培地などの特殊培地が必要である。 ・染色：グラム染色では染まりにくく、ヒメネス（Gimenez）染色などが用いられる。
治療
第一選択はニューキノロン系（レボフロキサシンなどの静注）またはマクロライド系（アジスロマイシン）である。テトラサイクリン系（ミノサイクリン、ドキシサイクリン）も有効とされ、重症例ではリファンピシンの併用が検討されることがある。βラクタム系・アミノグリコシド系は無効である。
非定型肺炎の病原体と治療の共通点
レジオネラ、マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）などはβラクタム系が効きにくく（マイコプラズマは細胞壁をもたないため、クラミジア・レジオネラは細胞内寄生のため）、マクロライド系・ニューキノロン系・テトラサイクリン系が用いられる。
POINT
・貯留水・温泉・循環式浴槽などのエアロゾル曝露歴＋肺炎 → レジオネラ肺炎を疑う。 ・比較的徐脈、低ナトリウム血症、CK上昇、喀痰グラム染色で菌が見えないことが手がかりとなる。 ・診断は尿中抗原（主に血清群1のみ検出）、LAMP法、BCYE培地での培養。 ・治療はニューキノロン系またはマクロライド系（細胞内移行が良好）。 ・セフェム系・カルバペネム系などのβラクタム系やアミノグリコシド系は細胞内移行が悪く無効である。