筋力は落ちていないのに危ない―抗MDA5抗体が告げる「肺」の警報
第116回医師国家試験 D問題 第44問
国試問題にチャレンジ
53歳の女性。皮疹と発熱を主訴に来院した。1か月前から手指に皮疹が出現した。2週間前から38℃台の発熱があり，断続的に続いていたため受診した。体温37.8℃。脈拍92/分，整。血圧118/78mmHg。呼吸数18/分。SpO2 97％（room air）。口腔粘膜に異常を認めない。心音に異常を認めない。両側の背部にfine cracklesをわずかに聴取する。筋力低下を認めない。手指の皮疹を下に示す。後頸部から両上背部と両肘頭に紅斑を認める。尿所見に異常を認めない。血液所見：赤血球393万，Hb 11.7g/dL，Ht 35％，白血球5,400（桿状核好中球5％，分葉核好中球76％，好酸球1％，単球7％，リンパ球11％），血小板31万。血液生化学所見：総蛋白7.1g/dL，アルブミン3.4g/dL，AST 31U/L，ALT 21U/L，LD 390U/L（基準120～245），CK 75U/L（基準30～140），クレアチニン0.6mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.8mg/dL，β-D-グルカン4.0pg/mL（基準10以下），フェリチン875ng/mL（基準20～120），KL-6 520 U/mL（基準500未満），サーファクタントプロテインD〈SP-D〉 115ng/mL（基準110未満），抗核抗体40倍（基準20以下），抗Mi-2抗体陰性，抗MDA5抗体陽性，抗TIF1-γ抗体陰性。 この患者で最も注意すべき合併症はどれか。
- a.心不全
- b.悪性腫瘍
- c.嚥下障害
- d.間質性肺炎
- e.肺高血圧症
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
Gottron徴候・逆Gottron徴候・ショール徴候といった皮膚筋炎に特徴的な皮疹があり、筋力低下やCK上昇を欠く場合は臨床的無筋症性皮膚筋炎（CADM）を考えます。抗MDA5抗体陽性例は急速進行性間質性肺炎を高率に合併し、呼吸不全で死亡しうるため、最も注意すべき合併症は間質性肺炎です。fine crackles、KL-6・SP-Dの上昇に加え、フェリチン高値、LD上昇、リンパ球減少は病勢や予後不良を示唆し、酸素化が保たれていても早期のHRCT評価と強力な免疫抑制療法の検討が求められます。一方、悪性腫瘍は抗TIF1-γ抗体、慢性の間質性肺炎は抗ARS抗体、予後良好な典型的皮膚筋炎は抗Mi-2抗体と関連し、肺高血圧症は全身性強皮症や混合性結合組織病で問題となります。筋炎特異的自己抗体と臨床像の対応を押さえることは、合併症を先回りして見つけ、治療方針を立てるうえでの基本となります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・53歳女性。1か月前から手指の皮疹、2週間前から38℃台の発熱が断続的に続いている。 ・手指の皮疹（画像）：手指関節伸側の角化性紅斑（Gottron徴候）に加え、指腹・手指屈側の関節部にも紅斑・丘疹（逆Gottron徴候）がみられる。 ・後頸部から両上背部の紅斑（ショール徴候）、両肘頭の紅斑（肘のGottron徴候）がある。 ・筋力低下はなく、CK 75U/Lと正常である。 ・両側背部にfine crackles（捻髪音）をわずかに聴取。SpO2 97％と現時点では低酸素はない。 ・KL-6 520U/mL、SP-D 115ng/mLとともに軽度上昇（いずれも間質性肺炎の血清マーカー）。 ・フェリチン875ng/mLと著明高値。LD 390U/Lと上昇、CRP 0.8mg/dLと軽度上昇、リンパ球比率11％（実数約590/μL）と低下。 ・抗核抗体40倍（低力価陽性）、抗MDA5抗体陽性、抗Mi-2抗体・抗TIF1-γ抗体陰性。
診断へのプロセス
Gottron徴候・逆Gottron徴候・ショール徴候という皮膚筋炎に特徴的な皮疹がそろっており、皮膚筋炎を考える。筋力低下もCK上昇もないことから、皮膚症状が主体で筋症状に乏しい「臨床的無筋症性皮膚筋炎（clinically amyopathic dermatomyositis：CADM）」に相当する。筋炎特異的自己抗体のうち抗MDA5抗体（MDA5：melanoma differentiation-associated gene 5）が陽性であり、これはCADMに多くみられる抗体である。MDA5は細胞質内の抗原であるため、抗核抗体は陰性〜低力価にとどまることが多く、本例の40倍という結果もこれに矛盾しない。 なお、発熱とフェリチン高値からは成人Still病も鑑別に挙がるが、成人Still病の皮疹は発熱に伴って出没するサーモンピンク疹で、手指のGottron徴候のような分布はとらない。また咽頭痛や好中球優位の白血球増多もみられず、筋炎特異抗体陽性という点からも皮膚筋炎とするのが妥当である。
設問の考え方
抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎は、数週〜数か月の経過で急速に悪化する急速進行性間質性肺炎（rapidly progressive interstitial lung disease：RP-ILD）を高率に合併し、呼吸不全で死亡しうる予後不良の病型である。本例ではすでにfine crackles、KL-6・SP-Dの上昇という間質性肺炎の所見があり、さらにフェリチン高値（RP-ILDの活動性・予後不良と相関する）、LD上昇、リンパ球減少といった予後不良因子も伴っている。現在のSpO2が保たれていても急激に呼吸不全へ進行する危険があるため、最も注意すべき合併症は間質性肺炎である。
選択肢考察
- ×a. 心不全
皮膚筋炎・多発性筋炎では心筋に炎症が及ぶと、不整脈や伝導障害、心不全を起こすことがある。しかし頻度は高くなく、本例は筋症状がなくCKも正常で、心音にも異常がない。抗MDA5抗体陽性例で最も問題となる合併症ではない。
- ×b. 悪性腫瘍
成人の皮膚筋炎は悪性腫瘍の合併が多く、全身の悪性腫瘍検索は一般に必要である。特に悪性腫瘍との関連が強いのは抗TIF1-γ抗体陽性例（成人では高率に悪性腫瘍を合併する）であり、本例ではこの抗体が陰性である。抗MDA5抗体陽性例で優先して警戒すべきなのは悪性腫瘍ではなく急速進行性間質性肺炎である。
- ×c. 嚥下障害
嚥下障害は咽頭・食道上部の横紋筋に筋炎が及ぶことで生じ、誤嚥性肺炎の原因となる。筋症状が強い例や、抗TIF1-γ抗体・抗SAE抗体陽性例などでみられやすい。本例は筋力低下もCK上昇もなく、嚥下障害は最優先の懸念とはいえない。
- ○d. 間質性肺炎
抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎は、筋症状に乏しい一方で急速進行性間質性肺炎を高頻度に合併し、治療抵抗性で致死率が高い。本例ではfine crackles、KL-6・SP-Dの上昇からすでに間質性肺炎の存在が示唆され、フェリチン高値という予後不良因子も伴う。生命予後を最も左右する合併症であり、胸部HRCTや呼吸機能の評価を急ぎ、早期から強力な免疫抑制療法を検討する必要がある。
- ×e. 肺高血圧症
膠原病に伴う肺動脈性肺高血圧症は、全身性強皮症や混合性結合組織病（MCTD）で代表的にみられる。皮膚筋炎では間質性肺炎が進行した結果として二次的に肺高血圧を生じることはあるが、頻度は低く、本例で最も注意すべき合併症ではない。
皮膚筋炎の皮膚所見
・ヘリオトロープ疹：上眼瞼の紫紅色浮腫性紅斑 ・Gottron丘疹・Gottron徴候：手指関節（MCP・PIP関節）伸側、肘頭、膝蓋などの角化性紅斑 ・逆Gottron徴候：手指屈側・指腹の紅斑や丘疹。抗MDA5抗体陽性例で目立つことが多い ・ショール徴候（後頸部〜肩・上背部）、V徴候（前胸部） ・機械工の手（mechanic's hand）：手指側縁の角化・亀裂。抗ARS抗体症候群などでみられる ・爪囲紅斑、爪上皮出血点
筋炎特異的自己抗体と臨床像
・抗ARS抗体（抗Jo-1抗体など）：慢性経過の間質性肺炎、関節炎、発熱、機械工の手、Raynaud現象（抗ARS抗体症候群）。ステロイドに反応するが再燃しやすい ・抗MDA5抗体：筋症状に乏しい皮膚筋炎（CADM）に多い。急速進行性間質性肺炎を高率に合併し予後不良。皮膚潰瘍や逆Gottron徴候を伴いやすい ・抗Mi-2抗体：典型的な皮膚症状と筋炎を示し、治療反応性が良好で予後は比較的良い。間質性肺炎や悪性腫瘍の合併は少ない ・抗TIF1-γ抗体：成人では悪性腫瘍合併が多い。皮膚症状が強く、嚥下障害を伴いやすい ・抗SAE抗体：皮膚症状が先行し、嚥下障害を伴いやすい ・抗SRP抗体・抗HMGCR抗体：免疫介在性壊死性ミオパチー（高度の筋力低下とCK著明高値）
抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の予後不良因子と治療
血清フェリチン高値、KL-6高値、LD高値、リンパ球減少、低酸素血症、HRCTでの広範な病変などが予後不良と関連する。抗MDA5抗体価もフェリチンとともに病勢の指標となる。治療は診断早期から高用量グルココルチコイド、カルシニューリン阻害薬（タクロリムスまたはシクロスポリン）、静注シクロホスファミドの3剤併用療法が行われ、効果不十分時には血漿交換などが追加される。
間質性肺炎の血清マーカー
KL-6（基準500U/mL未満）とSP-D（基準110ng/mL未満）は、Ⅱ型肺胞上皮細胞由来の物質で、間質性肺炎で上昇する。急性増悪や活動性の評価に用いられる。
POINT
・Gottron徴候・逆Gottron徴候・ショール徴候があり、筋力低下・CK上昇がない → 臨床的無筋症性皮膚筋炎（CADM） ・抗MDA5抗体陽性 → 急速進行性間質性肺炎を高率に合併し予後不良。最も警戒すべき合併症 ・フェリチン高値は抗MDA5抗体陽性例の病勢・予後不良の指標 ・抗TIF1-γ抗体 → 悪性腫瘍合併、抗ARS抗体 → 慢性の間質性肺炎、抗Mi-2抗体 → 典型的皮膚筋炎で予後良好 ・肺高血圧症は全身性強皮症・MCTDで問題となる合併症