祖父から母へ、そして私へ―多発性嚢胞腎の「50％」をどう伝えるか

所見の整理

・25歳の女性。別の疾患（虫垂炎）の精査で行った腹部超音波検査で、たまたま腎臓の異常を指摘された。 ・家族歴：母（58歳）は遺伝性腎疾患で最近透析を導入した。母方祖父も同じ病気で60歳から透析を受け、脳出血で亡くなっている。父方には同病の人はいない。 ・現在、血圧は正常（110/70mmHg）、腹部に腫瘤は触れず、尿蛋白・尿潜血も陰性である。 ・腹部造影CTでは、両側の腎臓に造影されない低吸収域（嚢胞）が多数みられる。

診断へのプロセス

両側腎に多数の嚢胞があり、祖父→母→本人と3世代にわたって同じ腎疾患が続き、中高年で末期腎不全（透析）に至っている。さらに祖父は脳出血で亡くなっており、脳動脈瘤破裂や高血圧の合併を思わせる。これらから、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD：autosomal dominant polycystic kidney disease）と診断できる。本人は25歳と若く、腎機能障害、高血圧、腎腫大はまだ表に出ていないが、ADPKDは年齢とともに嚢胞が増えて大きくなり、腎機能が徐々に低下する疾患であり、この時期に症状がないことは診断と矛盾しない。

遺伝形式から確率を考える

・各世代に発症者がいる（世代を飛ばさない）こと、男性（祖父）から女性（母）へ伝わっていることは、常染色体優性（顕性）遺伝に合う所見である。 ・本人は原因遺伝子（PKD1またはPKD2）の病的変異をヘテロ接合で持つ（Aa）。パートナーの家系に発症者はいないので、パートナーは正常（aa）と考える。 ・Aa × aa の組み合わせでは、子の遺伝子型はAaとaaが1：1となり、子が変異を受け継ぐ確率は1/2（50％）である。 ・原因遺伝子は常染色体（PKD1は16番、PKD2は4番染色体）にあるので、子の性別によって確率は変わらない。 したがって、男児・女児ともに50％となる。

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の概要

・両側の腎臓に多数の嚢胞ができ、年齢とともに嚢胞が増えて大きくなり、腎臓が腫大して腎機能が徐々に低下する遺伝性疾患である。遺伝性腎疾患のなかで最も頻度が高い。 ・原因遺伝子はPKD1（16番染色体、ポリシスチン1をコードし、症例の多くを占める）とPKD2（4番染色体、ポリシスチン2をコードする）である。一般にPKD1変異の方が重症で、末期腎不全に至る年齢も早い。 ・家族歴がなく、新たに生じた変異（de novo変異）で発症する例もある。

臨床経過と症状

・若いうちは無症状のことが多く、健診や別の目的の画像検査で偶然見つかることがある。 ・30〜40歳代以降に、高血圧、側腹部痛・腰背部痛、肉眼的血尿、嚢胞感染、尿路結石、腹部膨満（腫大した腎を腫瘤として触れる）などが現れる。 ・高血圧は腎機能が低下する前から早めに出ることが多い。 ・60歳前後までに約半数が末期腎不全に至るとされる。

腎臓以外の合併症

・肝嚢胞（最も多い腎外病変）、膵嚢胞 ・脳動脈瘤：くも膜下出血の原因となる。脳出血・くも膜下出血は重要な死因の一つであり、家族に脳動脈瘤の人がいる場合は特にMRAによるスクリーニングを考える。 ・心臓弁膜症（僧帽弁逸脱症など）、大腸憩室、腹部ヘルニア

診断

・家族歴があれば画像検査で診断できる。厚生労働省研究班の基準では、家族内に発症者がいる場合、超音波検査で両腎にそれぞれ3個以上、またはCT・MRIで両腎にそれぞれ5個以上の嚢胞があれば診断する。 ・家族歴がない場合はより多くの嚢胞が必要で、ほかの嚢胞性腎疾患を除外することも求められる。 ・遺伝子検査は、診断がつかないときや生体腎移植ドナーの評価などで用いられる。

治療

・降圧療法（ACE阻害薬やARBが第一選択）、十分な水分摂取、塩分制限 ・バソプレシンV2受容体拮抗薬のトルバプタンは、嚢胞の増大と腎機能低下を遅らせる。腎容積が大きく増大速度の速い（進行の速い）症例が対象になる。 ・末期腎不全になれば透析または腎移植を行う。

常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）との違い

・原因遺伝子はPKHD1で、胎児期から新生児期・小児期に発症する。両側の腎腫大、先天性肝線維症を伴い、重症例では羊水過少から肺低形成をきたす。

遺伝形式ごとの子への遺伝確率（片親だけが病的変異をもつ場合など）

・常染色体優性：患者（ヘテロ接合）×正常 → 子は性別に関係なく50％が発症 ・常染色体劣性：保因者×保因者 → 子は性別に関係なく25％が発症、50％が保因者 ・X連鎖劣性：保因者の母×正常の父 → 男児の50％が発症、女児の50％が保因者 ・X連鎖優性：罹患した父×正常の母 → 女児は全員発症、男児は発症しない