20年越しの置き土産―胃全摘後に忍び寄るビタミンB12欠乏
第113回医師国家試験 A問題 第48問
国試問題にチャレンジ
82歳の男性。疲労感を主訴に来院した。3か月前から顔面が蒼白であることを指摘され，息切れと疲労感を自覚するようになった。2か月前から味覚異常と手足のしびれとを感じていた。3週間前から疲労感が増悪するため受診した。20年前に胃癌に対し胃全摘術を受けた。身長172cm，体重56kg。体温36.2℃。脈拍92/分，整。血圧102/66mmHg。呼吸数18/分。眼瞼結膜は貧血様で，眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。圧痛を認めない。上腹部正中に手術痕を認める。両側下腿に軽度の浮腫を認める。両下肢に末梢優位の感覚障害を認める。血液所見：赤血球162万，Hb 6.2g/dL，Ht 21％，白血球3,300，血小板11万。血液生化学所見：総蛋白5.8g/dL，アルブミン2.8g/dL，総ビリルビン1.6mg/dL，AST 24U/L，ALT 32U/L，LD 648U/L（基準176～353），尿素窒素11mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL，血糖106mg/dL。 まず投与すべきなのはどれか。
- a.鉄剤
- b.亜鉛製剤
- c.ニコチン酸製剤
- d.カルシウム製剤
- e.ビタミンB12製剤
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
Htと赤血球数からMCVを計算すると約130fLの高度な大球性貧血であり、汎血球減少傾向とLD・間接ビリルビンの上昇（無効造血）を伴うことから、巨赤芽球性貧血が考えられます。胃全摘術後は壁細胞由来の内因子が失われてビタミンB12が回腸末端で吸収できなくなり、肝臓の貯蔵が尽きる術後数年以降に発症します。味覚異常はHunter舌炎、下肢末梢優位の感覚障害は末梢神経障害や亜急性連合性脊髄変性症で説明でき、治療はビタミンB12の筋注による生涯補充が原則です。葉酸単独投与は神経障害を悪化させうること、治療開始後の低カリウム血症や鉄欠乏の顕在化、慢性貧血での輸血の慎重さにも注意が必要です。貧血をMCVで分類し、既往歴から原因を突き止めて治療に結びつける流れは、日常診療でも繰り返し使う基本の思考法です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・症状：3か月前からの顔面蒼白・息切れ・疲労感（貧血症状）、2か月前からの味覚異常、手足のしびれ。両下肢に末梢優位の感覚障害。 ・既往：20年前に胃全摘術。 ・血算：赤血球162万/μL、Hb 6.2g/dL、Ht 21％の高度貧血。白血球3,300/μL、血小板11万/μLと軽度低下しており、汎血球減少の傾向がある。 ・赤血球指数の計算：MCV（平均赤血球容積）＝Ht(％)÷赤血球数(百万/μL)×10＝21÷1.62×10≒130fL（基準おおむね80〜100fL）→著明な大球性貧血。MCH＝Hb÷赤血球数×10≒38pgと高値、MCHC＝Hb÷Ht×100≒30％で、正色素性の範囲。 ・生化学：LD 648U/Lと上昇、総ビリルビン1.6mg/dLと軽度上昇（AST・ALTは正常で肝障害ではない）。骨髄内で成熟できない赤芽球が壊れる「無効造血」による溶血所見と考えられる。総蛋白5.8g/dL、アルブミン2.8g/dLと低栄養もある。
診断へのプロセス
MCVが120fLを超えるような高度の大球性貧血は、DNA合成障害による巨赤芽球性貧血（ビタミンB12欠乏または葉酸欠乏）でよくみられる。汎血球減少傾向、LD上昇、間接ビリルビン上昇（無効造血）もこれに合致する。 原因として、胃全摘術の既往が決め手となる。ビタミンB12の吸収には、胃の壁細胞が分泌する内因子が必要で、内因子と結合したB12が回腸末端で吸収される。胃全摘後は内因子が失われるためB12が吸収できなくなる。ただし肝臓に数年分のB12が貯蔵されているため、欠乏症状が現れるのは術後数年（おおむね5年前後）以降である。本例は術後20年であり、時期的にも矛盾しない。 さらに、味覚異常は舌乳頭の萎縮によるHunter舌炎、両下肢末梢優位の感覚障害・しびれはビタミンB12欠乏による末梢神経障害あるいは亜急性連合性脊髄変性症（脊髄後索・側索の障害）を示唆し、いずれもビタミンB12欠乏で一元的に説明できる。 以上から、胃全摘後のビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血と診断され、まず投与すべきなのはビタミンB12製剤である。
選択肢考察
- ×a. 鉄剤
鉄欠乏性貧血は小球性低色素性貧血（MCV低値、MCH低値）を呈する。本例はMCV約130fLの大球性貧血で、鉄欠乏だけでは説明できない。胃切除後は胃酸低下や十二指腸を食物が通らないことにより鉄の吸収も低下するため、B12欠乏に鉄欠乏が併存することはありうる。またB12補充で造血が急に盛んになると鉄が消費されて鉄欠乏が顕在化することもあるため、治療経過中に血清鉄・フェリチンを確認し、必要なら追加する。しかし最初に投与すべき薬ではない。
- ×b. 亜鉛製剤
亜鉛欠乏は味覚障害の代表的原因であり、貧血（通常は正球性〜小球性）や皮膚炎も起こしうる。しかし本例の高度な大球性貧血、末梢優位の感覚障害、無効造血の所見は亜鉛欠乏では説明できない。本例の味覚異常はビタミンB12欠乏に伴うHunter舌炎（舌乳頭萎縮）で説明可能である。なお亜鉛は主に十二指腸〜空腸で吸収されるため、胃全摘自体が直接の原因となるわけではない。
- ×c. ニコチン酸製剤
ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンB3）の欠乏はペラグラを起こし、皮膚炎（日光露光部）・下痢・認知機能障害などの神経精神症状（3D）が特徴である。巨赤芽球性貧血の原因とはならない。ニコチン酸製剤は脂質異常症や末梢循環障害の治療にも用いられるが、本例には適応がない。
- ×d. カルシウム製剤
胃切除後は、カルシウムやビタミンDの吸収低下による骨粗鬆症・骨軟化症が晩期合併症として知られ、低カルシウム血症では手足のしびれ・テタニー・QT延長などがみられる。しかしカルシウム不足で大球性貧血は生じず、本例の貧血・無効造血・末梢優位の感覚障害を説明できない。骨代謝の評価は別途行えばよいが、まず投与すべき薬ではない。
- ○e. ビタミンB12製剤
胃全摘により内因子が失われ、ビタミンB12が回腸末端から吸収できなくなったことによる巨赤芽球性貧血であり、原因に対する治療としてビタミンB12を補充する。内因子がないため通常量の経口投与では吸収されず、原則として筋注（ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなど）で投与し、胃全摘後は生涯にわたる定期的な補充が必要となる（大量の経口投与でも内因子に依存しない受動拡散によりわずかに吸収されるため、代替となる場合がある）。補充により数日で網赤血球が増加し、貧血は数週〜数か月で改善する。神経症状は早期に治療するほど回復が期待できるため、速やかに開始する。
巨赤芽球性貧血
ビタミンB12または葉酸の欠乏によりDNA合成が障害され、細胞質は成熟するのに核の成熟が遅れる（核・細胞質成熟乖離）。骨髄では大型の巨赤芽球が出現し、多くが成熟前に骨髄内で崩壊する（無効造血）。 ・末梢血：大球性貧血（MCV高値）、汎血球減少、好中球の過分葉。 ・生化学：LD著明高値、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下。 ・ビタミンB12欠乏に特有の所見：Hunter舌炎、亜急性連合性脊髄変性症（深部感覚障害、Romberg徴候陽性、痙性麻痺）、末梢神経障害、認知機能低下。葉酸欠乏では神経障害はまれ。
ビタミンB12欠乏の原因
・内因子の欠乏：悪性貧血（抗内因子抗体・抗壁細胞抗体による自己免疫性萎縮性胃炎）、胃全摘後。 ・回腸末端の病変・切除：Crohn病、回腸切除。 ・腸内細菌の異常増殖（盲係蹄症候群）、広節裂頭条虫症。 ・薬剤：メトホルミン、プロトンポンプ阻害薬の長期使用。 ・摂取不足：厳格な菜食主義。
治療上の注意
・ビタミンB12欠乏に葉酸だけを投与すると、貧血は一時的に改善しても神経障害が進行・悪化することがあるため、葉酸単独投与は避ける。 ・治療開始後は造血が急激に亢進し、カリウムが細胞内に取り込まれて低カリウム血症をきたすことがある。また鉄の需要が増えて鉄欠乏が顕在化しうる。 ・高度貧血でも慢性に経過した例では循環が代償されているため、輸血は心不全悪化に注意し、原則として最小限にとどめる。
胃切除後の晩期合併症
・ビタミンB12欠乏性貧血（術後数年以降） ・鉄欠乏性貧血（胃酸低下、十二指腸バイパス） ・骨粗鬆症・骨軟化症（カルシウム・ビタミンD吸収低下） ・ダンピング症候群（早期・後期）、逆流性食道炎、輸入脚症候群など
POINT
・MCV＝Ht÷赤血球数×10。本例は約130fLの大球性貧血。 ・大球性貧血＋汎血球減少＋LD・間接ビリルビン上昇（無効造血）→巨赤芽球性貧血。 ・胃全摘後は内因子欠乏によりビタミンB12が吸収されず、肝臓の貯蔵が尽きる術後数年以降に発症する。 ・Hunter舌炎（味覚異常）、亜急性連合性脊髄変性症・末梢神経障害（しびれ）を合併しうる。 ・治療はビタミンB12の非経口（筋注）補充を生涯継続。葉酸単独投与は神経障害を悪化させうるため禁忌的。