抗菌薬が効かない「肺炎」の正体―ProGRPが告げる肺門の小細胞癌

所見の整理

・50歳男性、2か月続く咳嗽。他院で肺炎として抗菌薬を投与されたが改善しない。 ・喫煙40本/日×30年で、Brinkman指数（1日喫煙本数×喫煙年数）は1,200と重喫煙者である（400以上で肺癌の高危険群、600以上でさらに高リスクとされる）。 ・発熱なし、白血球5,600、CRP 0.3 mg/dLと炎症所見に乏しく、抗菌薬無効の点と合わせて細菌性肺炎は考えにくい。 ・LD 425 U/Lと軽度上昇（腫瘍量や細胞回転の速さを反映しうる）。 ・腫瘍マーカー：CEA 2.9 ng/mL（正常）、SCC 1.2 ng/mL（正常）、ProGRP 350 pg/mL（基準81以下の4倍以上と著明高値）。 ・胸部エックス線写真：右肺門部から右下肺野内側にかけて陰影があり、肺門陰影が拡大している。 ・胸部CT：右肺門部に辺縁不整な軟部組織濃度の腫瘤があり、縦隔条件では肺門リンパ節と一塊となって気管支・血管周囲に広がっている。末梢の孤立結節ではなく、中枢（肺門）側に位置する病変である。

診断へのプロセス

重喫煙者の遷延する咳嗽で、抗菌薬に反応しない陰影を認めた時点で肺癌を疑うべきである。気管支鏡下生検で肺癌と確定しているので、問題は組織型の推定となる。 肺癌の組織型推定では、(1)喫煙との関連、(2)発生部位（中枢型か末梢型か）、(3)腫瘍マーカー、(4)腫瘍随伴症候群などを組み合わせて考える。 ・喫煙との関連が強いのは小細胞癌と扁平上皮癌で、いずれも中枢型（肺門部）に好発する。 ・このうち扁平上皮癌ではSCCやCYFRA（サイトケラチン19フラグメント）が上昇しやすいが、本例のSCCは正常である。 ・ProGRP（ガストリン放出ペプチド前駆体）は神経内分泌細胞由来の腫瘍、とくに小細胞癌に特異性の高いマーカーで、本例では著明に上昇している。 ・原発巣と肺門・縦隔リンパ節が一塊となって区別しにくい中枢側の腫瘤は、小細胞癌に典型的な画像所見である。 これらを総合すると、最も可能性が高い組織型は小細胞癌である。なお、腎機能低下でもProGRPは軽度上昇しうるが、本例のクレアチニン1.2 mg/dLは正常上限付近にすぎず、350 pg/mLという値を説明するものではない。

肺癌の組織分類（WHO分類2015年以降）

・腺癌：最多。末梢型。非喫煙者・女性にも多い。EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子などのドライバー遺伝子異常が多い。 ・扁平上皮癌：喫煙と強く関連。中枢型が多いが末梢発生も増えている。空洞形成、高Ca血症（PTHrP産生）を来すことがある。 ・大細胞癌：未分化な非小細胞癌で、他の組織型を除外して診断する。末梢型の大きな腫瘤。 ・神経内分泌腫瘍：小細胞癌、大細胞神経内分泌癌（LCNEC）、カルチノイド（定型・非定型）をまとめた群。かつては小細胞癌が独立した群、LCNECが大細胞癌の亜型とされていたが、神経内分泌腫瘍として一つの群にまとめられた。

小細胞癌の特徴

・肺癌全体の10～15％程度。ほぼ全例が喫煙者。 ・中枢型（肺門部）に多く、原発巣とリンパ節が一塊となった縦隔・肺門腫瘤を形成しやすい。 ・増殖が速く、早期から脳・骨・肝・副腎などに転移する。 ・腫瘍随伴症候群：抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、異所性ACTH産生によるCushing症候群、Lambert-Eaton筋無力症候群など。 ・治療：化学療法・放射線療法への感受性が高い。病期は限局型（LD：一側胸郭内に限局し、根治的放射線照射が可能な範囲）と進展型（ED）に分けて治療方針を決める。限局型では化学放射線療法、進展型では化学療法（近年は免疫チェックポイント阻害薬の併用）が中心となる。手術の適応は早期例に限られる。

肺癌の主な腫瘍マーカー

・CEA：組織型を問わず上昇しうるが、腺癌で上昇しやすい。 ・SLX：腺癌。 ・SCC、CYFRA：扁平上皮癌。 ・ProGRP、NSE：小細胞癌（神経内分泌腫瘍）。ProGRPは小細胞癌への特異性が高く、NSEは溶血で偽高値となる点に注意する。ProGRPは腎機能障害で偽高値を示すことがある。