かぜのたびに褐色尿―補体に無防備な赤血球が語るPNHの溶血所見

所見の整理

・58歳女性。インフルエンザ罹患と治療開始後から、全身倦怠感と褐色尿が持続している。数年前から「かぜをひくと尿が褐色になる」というエピソードを繰り返している。 ・眼瞼結膜蒼白、心基部の収縮期雑音（高度貧血に伴う血流増加による機能性雑音と考えられる）。肝脾腫はない。 ・赤血球287万、Hb 7.2g/dL、Ht 25%の高度貧血。MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10＝25÷287×1,000≒87fLで正球性貧血である。 ・網赤血球3.3%（絶対数に直すと287万×0.033≒9.5万/μL）と増加しており、骨髄が赤血球産生を高めて失われた赤血球を補おうとしている状態、すなわち赤血球の破壊（溶血）または出血を示唆する。 ・白血球5,400、血小板23万と、赤血球系以外の血球は保たれている。 ・総ビリルビン2.4mg/dL（間接ビリルビン優位と推定）、LD 2,643U/Lの著明な上昇があり、AST・ALTは正常で肝障害はない。LDは赤血球内に多量に含まれ、赤血球が血管内で壊れると血中に大量に放出されるため、LDの著明な上昇は血管内溶血を強く示唆する。

診断へのプロセス

正球性貧血＋網赤血球増加＋間接ビリルビン・LD上昇から溶血性貧血を考える。褐色尿は、血管内で壊れた赤血球から出たヘモグロビンが尿中へ排泄されたヘモグロビン尿と考えられ、溶血の場が血管内であることを示す。感染を契機に繰り返す血管内溶血という経過に加え、補体制御蛋白であるCD55（DAF：decay-accelerating factor）とCD59（MIRL：membrane inhibitor of reactive lysis）を欠く赤血球が検出されていることから、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH：paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）と診断できる。 PNHは、造血幹細胞のPIG-A遺伝子に後天的な変異が起こり、細胞膜に蛋白をつなぎとめるGPI（glycosylphosphatidylinositol）アンカーが作れなくなる疾患である。その結果、GPIアンカー型蛋白であるCD55・CD59が赤血球膜から欠損し、補体による攻撃から自らを守れなくなって血管内溶血を起こす。感染症は補体を活性化するため、本例のように感冒やインフルエンザを契機に溶血発作が誘発されやすい。

設問の考え方

「考えにくい所見」を選ぶ問題である。PNHは補体介在性の血管内溶血を起こす疾患であるため、自己抗体の有無（Coombs試験）、骨髄の代償反応、ヘモグロビン・ヘモジデリンの尿中排泄、ハプトグロビンの消費、GPIアンカー蛋白の欠損という各項目について、血管内溶血とPNHの病態から予想される方向を確認していけばよい。

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の概要

・造血幹細胞のPIG-A遺伝子の後天的変異により、GPIアンカー型蛋白を欠損した血球クローンが拡大する後天性のクローン性造血幹細胞疾患である。欠損は赤血球だけでなく顆粒球・単球・リンパ球・血小板など、そのクローン由来の血球全体に及ぶ。 ・赤血球ではCD55（補体C3転換酵素の形成を抑える）とCD59（補体の膜侵襲複合体C5b-9の形成を抑える）が欠損するため、補体に攻撃されて血管内溶血を起こす。 ・名前の由来は、睡眠中の相対的な呼吸性アシドーシスにより補体が活性化されやすく、早朝尿がヘモグロビン尿になるという古典的な観察である。実際には夜間・早朝に限らず、感染症、手術、妊娠、輸血、激しい運動などで溶血発作が誘発される。

三つの主要な病態

1. 血管内溶血：貧血、ヘモグロビン尿、LD著増、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、尿中ヘモジデリン陽性、Coombs試験陰性。慢性的な鉄の尿中喪失から鉄欠乏を合併しやすい。 2. 血栓症：PNHの主要な死因の一つ。肝静脈（Budd-Chiari症候群）、門脈、脳静脈洞、腸間膜静脈など通常とは異なる部位の静脈血栓が特徴的である。 3. 骨髄不全：再生不良性貧血と密接な関連があり、再生不良性貧血の経過中にPNHクローンが出現したり、PNHから再生不良性貧血へ移行したりする（AA-PNH症候群）。

検査

・診断はフローサイトメトリーでCD55・CD59（顆粒球ではFLAERなど）を欠損した血球を検出・定量する。 ・かつてはHam試験（酸性化血清溶血試験）や砂糖水試験が用いられたが、現在は補助的・歴史的な検査である。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアは低値となる（アルカリホスファターゼもGPIアンカー型蛋白であるため）。

血管内溶血と血管外溶血の比較

・血管内溶血（PNH、不適合輸血、赤血球破砕症候群、マラリアなど）：ヘモグロビン血症・ヘモグロビン尿、ヘモジデリン尿、ハプトグロビン著減、LD著増。 ・血管外溶血（遺伝性球状赤血球症、温式自己免疫性溶血性貧血など）：主に脾臓のマクロファージで赤血球が処理され、脾腫や間接ビリルビン上昇が目立ち、ヘモグロビン尿はみられにくい。ハプトグロビンは低下するが、血管内溶血ほど急激ではない。

治療

・溶血に対しては補体阻害薬が中心で、抗C5モノクローナル抗体（エクリズマブ、ラブリズマブ）が溶血と血栓症を著明に減らす。C3阻害薬やB因子阻害薬など補体経路の上流を阻害する薬剤も使われるようになっている。補体阻害により髄膜炎菌などの莢膜をもつ細菌への感染リスクが高まるため、投与前に髄膜炎菌ワクチンを接種する。 ・その他、輸血、鉄補充、血栓症への抗凝固療法、骨髄不全が主体の場合は免疫抑制療法を行う。根治が期待できるのは同種造血幹細胞移植である。