プロラクチン「少しだけ高い」の落とし穴―両耳側半盲で見抜く非機能性下垂体腺腫
第111回医師国家試験 A問題 第27問
国試問題にチャレンジ
38歳の女性。眼が見えにくいことを主訴に来院した。2年前から左眼の見えにくさを自覚し，3か月前から右眼も見えにくくなっている。3年前から無月経になっている。意識は清明。身長164cm，体重67kg。体温36.1℃。脈拍72/分，整。血圧132/76mmHg。呼吸数16/分。眼底は正常で，眼球運動に制限はなく，対光反射は正常である。血液所見に異常を認めない。血液生化学所見：TSH 1.3 μU/mL（基準0.2～4.0），LH 2.4mIU/mL（基準1.8～7.6），ACTH 29.5pg/mL（基準60以下），FSH 6.5mIU/mL（基準5.2～14.4），GH 0.1ng/mL（基準5以下），プロラクチン34.8ng/mL（基準15以下），FT4 0.9ng/dL（基準0.8～2.2），インスリン様成長因子-Ⅰ〈IGF-Ⅰ〉178ng/mL（基準155～588），コルチゾール11.2 μg/dL（基準5.2～12.6）。矯正視力は右0.1，左0.08。視野検査の結果（A），頭部造影MRIの冠状断像（B）及び矢状断像（C）を別に示す。 適切な治療はどれか。
- a.ガンマナイフ
- b.視神経管開放術
- c.オクトレオチド投与
- d.ブロモクリプチン投与
- e.経蝶形骨洞的腫瘍摘出術
対話形式の解説
ドクター
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両耳側半盲は視交叉の障害を示し、その代表的な原因は下垂体腺腫など下方からトルコ鞍部腫瘍が圧迫することです。マクロアデノーマであるにもかかわらずプロラクチンが軽度上昇にとどまる場合は、下垂体茎圧迫によりドパミンの抑制が外れたstalk effectを考え、他のホルモン過剰がなければ非機能性下垂体腺腫と診断します。非機能性腺腫には有効な薬物療法がなく、視機能障害を伴えば経蝶形骨洞手術（Hardy手術）が第一選択で、ドパミン作動薬はプロラクチノーマ、オクトレオチドは先端巨大症の薬、ガンマナイフは視交叉に近い腫瘍では適応になりにくいことを整理しておきます。術後は下垂体機能低下症や尿崩症に注意が必要です。ホルモン値を腫瘍の大きさと照らし合わせて解釈する力は、下垂体疾患の診断と治療選択を誤らないための要となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・38歳女性。2年前から左眼、3か月前から右眼の見えにくさが出現し、年単位でゆっくり進行している。 ・矯正視力は右0.1、左0.08と、眼鏡で矯正できない両眼の視力低下がある。 ・眼底正常、眼球運動制限なし、対光反射正常：眼球自体（網膜・視神経乳頭）の病変や、外眼筋を支配する脳神経（動眼・滑車・外転神経）の障害は示唆されない。 ・視野検査（A）：両耳側半盲。 ・3年前から無月経。 ・内分泌検査：プロラクチン34.8ng/mLと軽度上昇。TSH・FT4、ACTH・コルチゾール、LH・FSH、GH・IGF-Ⅰはいずれも基準範囲内。 ・頭部造影MRI（B：冠状断、C：矢状断）：トルコ鞍内からトルコ鞍上部へ伸びる充実性腫瘤があり、トルコ鞍は拡大している。腫瘤は視交叉を下方から押し上げ、正常下垂体は腫瘤によって圧排されている。海綿静脈洞への明らかな側方進展はない。
診断へのプロセス
視覚の伝導路は、網膜→視神経→視交叉→視索→外側膝状体→視放線→後頭葉視覚野と続く。視交叉では両眼の鼻側網膜（耳側視野を担当）からの線維が交叉するため、視交叉の中央部が下方から圧迫されると両眼の耳側視野が欠ける両耳側半盲となる。両眼にまたがる障害を一か所で説明できる部位は視交叉であり、その直下にあるのは下垂体である。 MRIではトルコ鞍の拡大を伴う腫瘤が鞍上部へ伸展して視交叉を圧迫しており、年単位の緩徐な進行とあわせて、下垂体前葉由来の良性腫瘍である下垂体腺腫、それも直径10mm以上のマクロアデノーマ（大腺腫）と考えられる。 次に、ホルモン産生能の有無を判断する。プロラクチンは上昇しているが34.8ng/mLと軽度にとどまる。視交叉を圧迫するほど大きなプロラクチノーマであれば、通常はプロラクチンが著明に高値（一般に数百ng/mL以上）となる。下垂体前葉のプロラクチン分泌は視床下部からのドパミンによって常に抑制されているため、腫瘍が下垂体茎（下垂体柄）を圧迫してドパミンの到達が妨げられると、プロラクチンが軽度上昇する（stalk effect：下垂体茎圧迫による高プロラクチン血症）。本例の無月経はこの高プロラクチン血症によるゴナドトロピン分泌抑制で説明できる。GH・IGF-Ⅰ、ACTH・コルチゾール、TSH・FT4に過剰はなく、先端巨大症、Cushing病、TSH産生腫瘍も否定的である。以上から非機能性下垂体腺腫と診断する。
設問への考え方
非機能性下垂体腺腫には有効な薬物療法がなく、視野障害など圧迫症状を伴う場合は手術による腫瘍摘出が第一選択となる。本例は視力・視野障害が進行しており、視機能を守るために早期に視交叉の圧迫を解除する必要がある。腫瘍は主にトルコ鞍内から鞍上部への進展で、側方への広がりは乏しいため、経蝶形骨洞手術（Hardy手術）の良い適応である。
選択肢考察
- ×a. ガンマナイフ
ガンマナイフは多数のコバルト線源から細いγ線を一点に集中させる定位放射線手術である。下垂体腺腫では、手術で取り切れずに海綿静脈洞内などに残った腫瘍や、再発した腫瘍に対して用いられる。しかし視神経・視交叉は放射線に弱く、腫瘍が視交叉に接している場合は視神経障害の危険から十分な線量を照射できず、原則として適応にならない。また効果が現れるまでに時間がかかり、すでに進行性の視野障害がある本例で求められる速やかな減圧は期待できない。
- ×b. 視神経管開放術
視神経管開放術は、視神経が通る骨の管（視神経管）を削って開放し、管内での視神経の圧迫を解除する手術である。視神経管骨折などの外傷性視神経症や、視神経管内に進展した腫瘍（髄膜腫など）による圧迫に対して行われることがある。本例の視機能障害の原因は視神経管内ではなく、トルコ鞍上部で腫瘍が視交叉を圧迫していることにあるため、視神経管を開放しても改善しない。
- ×c. オクトレオチド投与
オクトレオチドはソマトスタチン受容体に作用するソマトスタチンアナログで、GHの分泌を抑制するため、先端巨大症（GH産生下垂体腺腫）の薬物療法に用いられる。TSH産生下垂体腺腫や、ガストリノーマ・VIP産生腫瘍（VIPoma）・カルチノイドなどの消化管神経内分泌腫瘍によるホルモン過剰症状の治療にも使われる。本例はGH 0.1ng/mL、IGF-Ⅰも基準範囲内でGHの過剰はなく、TSHも正常であるため適応はない。非機能性下垂体腺腫を縮小させて視交叉の圧迫を速やかに解除する効果も期待できない。
- ×d. ブロモクリプチン投与
ブロモクリプチンはドパミンD2受容体作動薬で、プロラクチン分泌を抑え、プロラクチノーマを縮小させる。カベルゴリンとともにプロラクチノーマの第一選択薬であり、視野障害を伴う大きなプロラクチノーマでもまず薬物療法が選ばれる。先端巨大症の補助的治療に使われることもある。しかし本例のプロラクチン上昇（34.8ng/mL）は腫瘍の大きさに比べて軽度で、下垂体茎の圧迫による二次的なものと考えられ、腫瘍自体は非機能性腺腫である。ドパミン作動薬でプロラクチン値は下がるが腫瘍は縮小しないため、視交叉の圧迫は解除できず、視機能障害が進行してしまう。
- ○e. 経蝶形骨洞的腫瘍摘出術
非機能性下垂体腺腫で、視交叉圧迫による進行性の視力・視野障害を伴っているため、早期に腫瘍を摘出して減圧する必要がある。経蝶形骨洞手術（Hardy手術）は鼻腔から蝶形骨洞を経てトルコ鞍底に到達し、腫瘍を下方から摘出する方法である。開頭せずに済み、脳を圧排しないため低侵襲であり、現在は顕微鏡または内視鏡を用いて行われる。本例の腫瘍はトルコ鞍内から鞍上部への進展が主体で、海綿静脈洞への側方進展が乏しいため、この術式の良い適応である。術後は視機能の改善が期待でき、下垂体茎の圧迫が解除されればプロラクチン値の正常化や月経の回復も見込める。術後は下垂体機能低下症や尿崩症の出現に注意する。
下垂体腺腫の分類
・大きさ：直径10mm未満をミクロアデノーマ（微小腺腫）、10mm以上をマクロアデノーマ（大腺腫）という。 ・機能性：プロラクチノーマ（最多）、GH産生腺腫（先端巨大症・巨人症）、ACTH産生腺腫（Cushing病）、TSH産生腺腫、ゴナドトロピン産生腺腫 ・非機能性：ホルモン過剰症状がなく、腫瘍が大きくなってから視野障害・頭痛・下垂体機能低下症で見つかることが多い。病理学的には多くがゴナドトロピン産生細胞由来である。
下垂体腺腫の症状
・局所の圧迫症状：視交叉圧迫による両耳側半盲（上外側1/4から始まることが多い）、視力低下、頭痛。海綿静脈洞へ進展すると動眼・滑車・外転神経麻痺による複視を生じる。 ・下垂体機能低下：GH→ゴナドトロピン→TSH→ACTHの順に障害されやすい。 ・下垂体茎圧迫による軽度の高プロラクチン血症（stalk effect）：月経異常・乳汁漏出をきたしうる。 ・下垂体卒中：腫瘍内出血・梗塞による急激な頭痛、視力障害、眼筋麻痺、急性副腎不全。
プロラクチノーマか非機能性腺腫か
・プロラクチノーマでは、腫瘍の大きさとプロラクチン値がおおむね相関し、マクロアデノーマでは著明高値となることが多い。 ・マクロアデノーマなのにプロラクチンが軽度上昇（目安として100ng/mL程度未満）にとどまる場合は、stalk effectによる非機能性腺腫をまず考える。 ・なお、非常に大きなプロラクチノーマでは、測定系の問題（フック効果）でプロラクチンが見かけ上低く測定されることがあり、疑わしい場合は検体を希釈して再測定する。
下垂体腺腫の治療の原則
・プロラクチノーマ：ドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）が第一選択。大きな腫瘍や視野障害があっても、まず薬物療法を行うのが基本である。薬剤抵抗性・不耐容などでは手術を考慮する。 ・GH産生腺腫・ACTH産生腺腫・TSH産生腺腫：経蝶形骨洞手術が第一選択。残存・再発例に薬物療法（ソマトスタチンアナログ、GH受容体拮抗薬など）や放射線治療を追加する。 ・非機能性腺腫：圧迫症状があれば経蝶形骨洞手術が第一選択。症状のない小さな腫瘍は経過観察も選択される。残存・再発例に放射線治療（定位放射線治療など）を考慮する。 ・鞍上部への大きな進展や、側方・前方へ複雑に広がる腫瘍では開頭術が選ばれることもある。
経蝶形骨洞手術（Hardy手術）の合併症
下垂体機能低下症、尿崩症（一過性が多い）、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、髄液漏、髄膜炎、内頸動脈損傷など。
POINT
・両耳側半盲は視交叉の障害を示し、下垂体腺腫などトルコ鞍部腫瘍による下方からの圧迫が代表的原因である。 ・マクロアデノーマなのにプロラクチンが軽度上昇にとどまる場合は、下垂体茎圧迫（stalk effect）による非機能性腺腫を考える。 ・プロラクチノーマはドパミン作動薬が第一選択だが、それ以外の下垂体腺腫で圧迫症状があれば経蝶形骨洞手術（Hardy手術）が第一選択。 ・非機能性腺腫には腫瘍を縮小させる有効な薬物療法がない。 ・視交叉に接する腫瘍は、視神経障害のおそれから定位放射線治療（ガンマナイフ）の適応になりにくい。