ビリルビンだけが高い健診結果―「何もしない」が正解になる体質性黄疸
第110回医師国家試験 D問題 第34問
国試問題にチャレンジ
35歳の男性。1か月前の職場の健康診断で血液検査の異常を指摘されて来院した。自覚症状はないが，最近は仕事が忙しく睡眠不足気味であった。既往歴に特記すべきことはない。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球478万，Hb 14.7 g/dL，Ht 45％，白血球7,300，血小板21万。血液生化学所見：総蛋白7.5 g/dL，アルブミン4.2 g/dL，ハプトグロビン45 mg/dL（基準19～170），総ビリルビン2.9 mg/dL，直接ビリルビン0.5 mg/dL，AST 21 IU/L，ALT 16 IU/L，LD 290 IU/L（基準176～353），ALP 238 IU/L（基準115～359），γ-GTP 22 IU/L（基準8～50），クレアチニン0.7 mg/dL，尿酸5.9 mg/dL，血糖98 mg/dL。HBs抗原陰性，HCV抗体陰性。腹部超音波検査で異常を認めない。 対応として適切なのはどれか。
- a.肝生検
- b.上部消化管内視鏡検査
- c.翌年の健診受診の指示
- d.抗ミトコンドリア抗体測定
- e.内視鏡的逆行性胆管膵管造影〈ERCP〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
健診で総ビリルビンの軽度上昇を指摘された場合、まず直接型と間接型の内訳を確認し、間接型優位なら産生過剰（溶血）か肝での抱合障害かを考えます。貧血やLD上昇、ハプトグロビン低下がなく、肝胆道系酵素・合成能・画像がすべて正常であれば、UGT1A1活性が軽度に低下したGilbert症候群などの体質性黄疸が最も考えられ、空腹や過労、睡眠不足で増悪しやすいのが特徴です。予後は良好で治療は不要なため、肝生検やERCPなどの侵襲的検査は行わず、病態を説明したうえで翌年の健診などで経過を確認すれば十分です。抗ミトコンドリア抗体は胆道系酵素が上昇する原発性胆汁性胆管炎、ERCPは直接ビリルビン上昇と胆管拡張を伴う閉塞性黄疸で考える検査であり、ビリルビンの型と随伴所見から必要な検査を選ぶ姿勢が重要です。UGT1A1活性低下はイリノテカンの副作用リスクにも関わるため、良性の体質であっても臨床で知っておく価値があります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
35歳男性が、健康診断での血液検査異常を指摘されて受診した。自覚症状はなく、最近は多忙で睡眠不足気味だった。既往歴に特記事項はない。診察では眼球結膜の黄染（黄疸）も眼瞼結膜の蒼白（貧血）もなく、肝・脾を触知しない。 検査で異常があるのはビリルビンのみである。総ビリルビン2.9 mg/dL（基準はおおむね1.2 mg/dL以下）のうち直接ビリルビンは0.5 mg/dLであり、差し引いた間接ビリルビン（非抱合型ビリルビン）が2.4 mg/dLと、間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症である。 ・溶血の指標：Hb 14.7 g/dLで貧血なし、LDは基準内、ハプトグロビン（溶血で遊離したヘモグロビンと結合して消費され低下する）も基準内 → 溶血は否定的 ・肝細胞障害の指標：AST・ALTは正常 → 肝炎などは否定的。HBs抗原・HCV抗体も陰性 ・胆汁うっ滞の指標：ALP・γ-GTPは正常、超音波で胆管拡張や肝の形態異常なし → 胆道閉塞や胆汁うっ滞性疾患は否定的 ・合成能：アルブミン4.2 g/dL、血小板21万で、慢性肝障害・肝硬変を示唆する所見もない
診断へのプロセス
間接ビリルビンが上昇する機序は、ビリルビンの産生過剰（溶血、無効造血など）か、肝細胞での取り込み・グルクロン酸抱合の障害のどちらかである。本例は溶血の所見がなく、肝機能や画像も正常であることから、肝臓のグルクロン酸抱合酵素（UGT1A1：ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素）の活性が生まれつき軽度に低下している体質性黄疸、なかでも頻度の高いGilbert症候群が最も考えられる。Gilbert症候群では、空腹・絶食、過労、睡眠不足、感染症、飲酒などを契機に間接ビリルビンが一時的に上昇しやすく、本例の睡眠不足という背景にも合致する。
設問の考え方
Gilbert症候群は肝障害へ進行せず生命予後も良好な良性の体質であり、治療は不要である。侵襲的な精査を行う意味はなく、本人に病態を説明して不安を除いたうえで、定期的な健診で経過を確認すれば十分である。ただし、ビリルビン値が上昇し続ける、肝胆道系酵素が上昇してくる、貧血や溶血所見が出現する、といった変化があれば改めて精査する。
選択肢考察
- ×a. 肝生検
誤り。肝生検は慢性肝炎の活動性・線維化の評価や、原因不明の肝障害の診断に用いる侵襲的検査であり、出血などの合併症リスクを伴う。本例は肝逸脱酵素・胆道系酵素・合成能・画像所見がすべて正常で、間接ビリルビンの軽度上昇のみである。Gilbert症候群では肝組織はほぼ正常であり、生検しても診断に寄与しないため適応はない。
- ×b. 上部消化管内視鏡検査
誤り。上部消化管内視鏡検査は、上腹部症状や消化管出血が疑われる場合、肝硬変患者での食道・胃静脈瘤の評価などに行う。本例は腹部症状も貧血もなく、肝硬変を示唆する所見（血小板減少、アルブミン低下、超音波での肝萎縮・脾腫など）もないため、行う理由がない。
- ○c. 翌年の健診受診の指示
正解。本例は溶血・肝細胞障害・胆汁うっ滞がいずれも否定され、睡眠不足を契機とした間接ビリルビンの軽度上昇のみであり、Gilbert症候群などの体質性黄疸と考えられる。体質性黄疸は予後良好で治療を要さないため、病態を説明して安心させたうえで、翌年の健診で経過を確認する対応が適切である。不必要な侵襲的検査を避けることも重要な判断である。
- ×d. 抗ミトコンドリア抗体測定
誤り。抗ミトコンドリア抗体（AMA）は、原発性胆汁性胆管炎（PBC：かつての原発性胆汁性肝硬変）の診断に重要な自己抗体で、多くの症例で陽性となる。PBCは中年女性に多く、ALP・γ-GTPなど胆道系酵素の上昇で発見されることが多い。本例は男性でALP・γ-GTPが正常であり、上昇しているのも直接ビリルビンではなく間接ビリルビンであるため、PBCを疑う根拠がない。
- ×e. 内視鏡的逆行性胆管膵管造影〈ERCP〉
誤り。ERCPは総胆管結石や胆管癌など胆道閉塞の診断と、結石除去・ステント留置などの治療に用いる。急性膵炎や胆管炎などの合併症を伴いうる侵襲的手技であり、現在は診断目的にはMRCP（磁気共鳴胆管膵管造影）や超音波内視鏡が優先される。閉塞性黄疸では直接ビリルビン優位の上昇と胆道系酵素の上昇、胆管拡張がみられるが、本例にはいずれもない。
ビリルビン代謝と高ビリルビン血症の分類
老化赤血球のヘモグロビンから生じたビリルビンは、水に溶けにくい間接（非抱合型）ビリルビンとしてアルブミンと結合して肝へ運ばれ、肝細胞内でUGT1A1によりグルクロン酸抱合を受けて直接（抱合型）ビリルビンとなり、胆汁中へ排泄される。 ・間接ビリルビン優位：溶血性貧血、無効造血（巨赤芽球性貧血など）、Gilbert症候群、Crigler-Najjar症候群、新生児黄疸 ・直接ビリルビン優位：肝細胞障害（肝炎、肝硬変）、肝内胆汁うっ滞（PBC、薬剤性など）、閉塞性黄疸（胆管結石、胆管癌、膵頭部癌など）、Dubin-Johnson症候群、Rotor症候群
体質性黄疸
1. 間接ビリルビン優位型（UGT1A1遺伝子の異常） ・Gilbert症候群：酵素活性が正常の約30％程度に低下。人口の数％にみられる最も頻度の高い体質性黄疸。総ビリルビンは通常5 mg/dL以下で変動し、絶食・ストレス・睡眠不足・感染などで上昇する。絶食試験（低カロリー負荷で上昇）やニコチン酸負荷試験で上昇し、フェノバルビタール投与で低下する。予後良好で治療不要。 ・Crigler-Najjar症候群：Ⅰ型は酵素活性がほぼ欠損し新生児期から重度の黄疸・核黄疸をきたし、光線療法や肝移植を要する。Ⅱ型は活性が著しく低下するがフェノバルビタールに反応する。 2. 直接ビリルビン優位型 ・Dubin-Johnson症候群：抱合型ビリルビンを胆汁中へ排出するトランスポーター（MRP2）の異常。肝細胞にリポフスチン様の黒褐色色素が沈着し、肝が黒色調となる。 ・Rotor症候群：肝細胞への取り込み・再取り込みの障害。肝の色素沈着はない。 いずれも基本的に予後良好である。
補足
眼球結膜の黄染は一般に総ビリルビンが2〜3 mg/dLを超えると認識されるようになる（顕性黄疸）。本例の2.9 mg/dLは境界的な値であり、黄染がはっきりしないことと矛盾しない。また、UGT1A1の活性低下は抗癌薬イリノテカンの活性代謝物の解毒低下につながり、重い副作用のリスク因子となる点も臨床的に重要である。
POINT
・間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症で、溶血所見（貧血・LD上昇・ハプトグロビン低下）がなく、肝胆道系酵素・画像が正常 → Gilbert症候群などの体質性黄疸 ・Gilbert症候群は絶食・過労・睡眠不足・感染などで増悪する ・体質性黄疸は予後良好で治療不要。侵襲的検査は行わず、説明と経過観察（健診での確認）でよい ・抗ミトコンドリア抗体はPBC（胆道系酵素上昇、中年女性）、ERCPは閉塞性黄疸（直接ビリルビン・胆道系酵素上昇、胆管拡張）で考える