網赤血球0%の溶血性貧血―伝染性紅斑が引き金となった遺伝性球状赤血球症の無形成発作
第110回医師国家試験 A問題 第46問
国試問題にチャレンジ
3歳の男児。顔色不良を主訴に来院した。2日前に38℃台の発熱があったが1日で解熱した。昨日の夕方からぐずることが多くなった。今朝になり顔色不良に気付かれ受診した。保育園で伝染性紅斑が流行しているとのことであった。意識は清明。体温37.8℃。脈拍148/分，整。血圧94/56 mmHg。皮膚は蒼白。眼瞼結膜は貧血様である。眼球結膜に軽度黄染を認める。口腔内粘膜は蒼白である。咽頭に発赤を認めない。頸部リンパ節を触知しない。胸部の聴診で胸骨左縁にⅡ/Ⅵの収縮期雑音を認める。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝を触知しない。脾を左肋骨弓下に3 cm触知する。血液所見：赤血球120万，Hb 3.6 g/dL，Ht 12％，網赤血球0％，白血球3,800，血小板18万，PT 72％（基準80～120）。血液生化学所見：総蛋白6.4 g/dL，アルブミン4.0 g/dL，総ビリルビン3.9 mg/dL，直接ビリルビン0.8 mg/dL，AST 29 IU/L，ALT 14 IU/L，LD 432 IU/L（基準176～353），尿酸4.2 mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.3 mg/dL，直接Coombs試験陰性。胸部エックス線写真で明らかな浸潤影はなく，心胸郭比52％である。 考えられる疾患はどれか。
- a.鉄欠乏性貧血
- b.再生不良性貧血
- c.遺伝性球状赤血球症
- d.発作性夜間血色素尿症
- e.自己免疫性溶血性貧血
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
貧血・間接ビリルビン優位の黄疸・脾腫がそろえば血管外溶血を考え、直接Coombs試験陰性の小児では遺伝性球状赤血球症をまず疑います。溶血性貧血でありながら網赤血球が著減している場合は、パルボウイルスB19が赤芽球系前駆細胞を障害して赤血球産生が一時停止する無形成発作を考え、伝染性紅斑の流行や先行する発熱がその手がかりになります。再生不良性貧血は汎血球減少で溶血を伴わず、鉄欠乏性貧血は小球性、自己免疫性溶血性貧血は直接Coombs陽性、発作性夜間血色素尿症は血管内溶血と血栓症が鑑別点です。遺伝性球状赤血球症は膜骨格蛋白異常による先天性溶血性貧血で、重症例では感染予防に配慮した時期での摘脾が検討されます。「慢性の素地」と「急性の引き金」を分けて考える視点は、クリーゼを起こすさまざまな慢性溶血性貧血の理解に通じます。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・3歳男児。2日前に1日だけの38℃台の発熱があり、保育園で伝染性紅斑（原因はヒトパルボウイルスB19）が流行している。 ・皮膚・眼瞼結膜・口腔粘膜の蒼白：高度の貧血を示す。 ・頻脈（148/分）と胸骨左縁の収縮期雑音：貧血で低下した酸素運搬能を心拍出量の増加で補っている代償反応であり、雑音は血流量増加と血液粘稠度低下による機能性雑音と考えられる。 ・心胸郭比52%：幼児では胸郭に対して心陰影が相対的に大きく、この値は正常範囲内であり心拡大は認めない。 ・眼球結膜の軽度黄染、総ビリルビン3.9 mg/dLのうち直接ビリルビン0.8 mg/dL（間接ビリルビン約3.1 mg/dLで優位）、LD軽度上昇：AST・ALTは正常で肝障害はなく、溶血を示す所見である。 ・脾腫（左肋骨弓下3 cm）、肝腫大なし。 ・Hb 3.6 g/dLの高度貧血。赤血球120万、Ht 12%から計算するとMCV（平均赤血球容積）は約100 fLで、小球性ではない。 ・網赤血球0%：骨髄での赤血球産生が止まっている。 ・白血球3,800と軽度低下、血小板18万は正常。 ・CRP 0.3 mg/dLと炎症反応は軽微、直接Coombs試験陰性。
診断へのプロセス
「貧血・黄疸（間接ビリルビン優位）・脾腫」の三つがそろうと、まず溶血性貧血、とくに脾臓で赤血球が壊される血管外溶血を考える。直接Coombs試験陰性なので自己免疫性は否定的であり、小児で脾腫を伴う非免疫性の慢性溶血性貧血としては遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis：HS）が最も頻度が高い。 ところが本例では、通常の溶血性貧血なら著増しているはずの網赤血球が0%である。これは赤血球産生が一時的に停止したことを意味する。伝染性紅斑の流行とその直前の発熱から、パルボウイルスB19感染が考えられる。このウイルスは赤芽球系前駆細胞に感染してこれを障害し、1〜2週間ほど赤血球産生を止める。健常者は赤血球寿命が約120日と長いので貧血はほとんど目立たないが、溶血で寿命が短縮している患者では産生停止の影響がすぐに現れ、急激な高度貧血となる。これを無形成発作（aplastic crisis）という。 以上から、基礎にあった遺伝性球状赤血球症に、パルボウイルスB19感染による無形成発作が生じた病態と考えられる。
設問の考え方
網赤血球0%だけに注目すると再生不良性貧血や赤芽球癆を思い浮かべるが、それだけでは間接ビリルビン優位の黄疸と脾腫が説明できない。「慢性溶血の素地」と「急性の産生停止」の両方を満たす疾患を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 鉄欠乏性貧血
鉄欠乏性貧血はヘモグロビン合成に必要な鉄の不足による貧血で、小球性低色素性貧血（MCV低下）を示す。本例のMCVは約100 fLで小球性ではない。また、鉄欠乏性貧血は溶血を伴わないので間接ビリルビン優位の黄疸や脾腫は生じず、ウイルス感染を契機に網赤血球が0%となる急激な貧血も説明できない。乳幼児では牛乳の多飲などで起こるが、本例の経過とは合わない。
- ×b. 再生不良性貧血
再生不良性貧血は造血幹細胞の障害により骨髄が低形成となり、汎血球減少（赤血球・白血球・血小板すべての減少）をきたす。網赤血球は低下するが、本例は血小板18万と正常で、白血球も軽度低下にとどまり汎血球減少とはいえない。さらに再生不良性貧血には溶血がないため、間接ビリルビン上昇や脾腫は説明できない。原因の多くは特発性（自己免疫的機序が考えられている）である。
- ○c. 遺伝性球状赤血球症
遺伝性球状赤血球症は、赤血球膜骨格蛋白（スペクトリン、アンキリン、バンド3、プロテイン4.2など）の異常で赤血球が球状となり、変形しにくくなって脾臓で壊される先天性溶血性貧血である。日本で最も多い先天性溶血性貧血で、多くは常染色体顕性（優性）遺伝を示す。貧血・黄疸・脾腫が三主徴で、直接Coombs試験は陰性である。経過中にパルボウイルスB19に感染すると赤芽球系の産生が一時停止し、もともと短い赤血球寿命のために急激に貧血が進む無形成発作を起こす。本例の溶血所見（間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇、脾腫、Coombs陰性）と、伝染性紅斑流行・先行する発熱・網赤血球0%の組み合わせは、この無形成発作として説明できる。
- ×d. 発作性夜間血色素尿症
発作性夜間血色素尿症（PNH）は、造血幹細胞のPIGA遺伝子の後天的変異によりGPIアンカー型の補体制御蛋白（CD55、CD59）を欠く赤血球が生じ、補体によって血管内で壊される疾患である。ヘモグロビン尿、LDの著明な上昇、血栓症（特に静脈血栓）が特徴で、成人に多く小児ではまれである。溶血性疾患であり通常は網赤血球が増加するうえ、本例のような脾腫・感染契機の網赤血球0%とは合わない。LDも本例は軽度上昇にとどまる。治療には抗補体薬（エクリズマブ、ラブリズマブ）が用いられる。
- ×e. 自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は、自分の赤血球に対する自己抗体により赤血球が破壊される後天性溶血性貧血である。赤血球表面に結合した抗体や補体を検出する直接Coombs試験が陽性となることが診断の要であり、本例は陰性なので考えにくい。また通常は骨髄が代償して網赤血球が増加する。なお免疫性溶血性貧血では薬剤性の原因もあるので、服薬歴の確認が重要である。
遺伝性球状赤血球症（HS）
・病態：赤血球膜骨格蛋白の異常→膜が脂質二重層ごと失われ、表面積が減って球状化→変形能低下→脾臓の狭い血管網を通過できず捕捉・破壊される（血管外溶血）。 ・遺伝：多くは常染色体顕性（優性）遺伝で家族歴があるが、家族歴のない例もある。 ・症状：貧血、黄疸、脾腫。新生児黄疸が強いことがある。慢性溶血によりビリルビン胆石を生じやすい。 ・検査：末梢血塗抹で中央の淡明部（central pallor）を欠く小型球状赤血球、MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）上昇、網赤血球増加、浸透圧抵抗の減弱（低張食塩水で溶血しやすい）、EMA（エオシン-5'-マレイミド）結合能低下、直接Coombs試験陰性。 ・治療：輸血、葉酸補充。重症例では摘脾が有効（術後重症感染症を防ぐため、可能なら5〜6歳以降に行い、肺炎球菌などのワクチンを事前に接種する）。胆石があれば胆嚢摘出も検討する。
慢性溶血性貧血でみられる急性増悪（クリーゼ）
・無形成発作（aplastic crisis）：パルボウイルスB19感染で赤血球産生が一時停止。網赤血球が著減し、急激に貧血が進む。通常1〜2週間で自然回復するが、高度貧血では輸血が必要となる。HS以外に鎌状赤血球症やサラセミアなどでも起こる。 ・溶血発作（hemolytic crisis）：感染などを契機に溶血が亢進し、黄疸増強と網赤血球増加を伴う。 ・巨赤芽球性発作：溶血で需要が増えた葉酸が不足して起こる。
ヒトパルボウイルスB19
・赤芽球系前駆細胞表面のP抗原を受容体として感染し、細胞を障害する。 ・健常小児では伝染性紅斑（両頬の蝶形紅斑、四肢のレース状紅斑）を起こす。発疹が出る時期にはすでに感染力はほぼなくなっている。 ・慢性溶血性貧血患者では無形成発作、免疫不全者では持続感染による赤芽球癆、妊婦では胎児水腫の原因となる。 ・白血球や血小板が軽度減少することもある。
POINT
・貧血＋間接ビリルビン優位の黄疸＋脾腫は溶血性貧血を考える。Coombs陰性の小児なら遺伝性球状赤血球症をまず疑う。 ・溶血性貧血なのに網赤血球が著減していれば、パルボウイルスB19による無形成発作を考える。 ・伝染性紅斑の流行や先行する発熱は、パルボウイルスB19感染の手がかりとなる。 ・再生不良性貧血は汎血球減少、鉄欠乏性貧血は小球性、AIHAは直接Coombs陽性、PNHは血管内溶血と血栓症が鑑別点。