白血球2万超えでも「何もしない」が正解―早期CLLのwatch and wait
第108回医師国家試験 I問題 第66問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。白血球増多の精査を目的に来院した。3年前から白血球数の増加を指摘されていたがそのままにしていた。発熱，盗汗および体重減少はない。両側の頸部，腋窩および両側鼠径部に無痛性で弾性硬の径1 cm未満のリンパ節を数個ずつ触れる。口蓋扁桃の腫大を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球479万，Hb 14.0 g/dL，Ht 42％，白血球25,730（桿状核好中球3％，分葉核好中球16％，好酸球1％，単球2％，リンパ球78％），血小板23万。血液生化学所見：総蛋白6.1 g/dL，IgG 814 mg/dL（基準960～1,960），IgA 142 mg/dL（基準110～410），IgM 125 mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.4 mg/dL，AST 14 IU/L，ALT 16 IU/L，LD 483 IU/L（基準176～353），尿素窒素16 mg/dL，クレアチニン0.6 mg/dL。CRP 0.2 mg/dL。CTによる全身検索では，径が1 cm以上のリンパ節腫大を認めず，肝と脾の腫大を認めない。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。骨髄穿刺検査では有核細胞数43.5万で，骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本でも末梢血で増加しているのと同様の細胞が81％を占めている。末梢血細胞の表面マーカー検査では，CD5，CD20，CD23陽性の細胞が増加している。 対応として最も適切なのはどれか。
- a.経過観察
- b.放射線治療
- c.抗菌薬の予防投与
- d.同種造血幹細胞移植
- e.多剤併用抗癌化学療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
CD5・CD20・CD23が陽性の小型成熟B細胞が持続的に増加していれば、慢性リンパ性白血病（CLL）と診断でき、CD5陽性でCD23陰性ならマントル細胞リンパ腫を考えます。CLLは緩徐に進行する低悪性度B細胞腫瘍で、貧血・血小板減少、有意なリンパ節腫大や肝脾腫、B症状を欠く早期例（Rai低リスク、Binet A期）では、早期治療による生存延長が示されていないため経過観察（watch and wait）が標準です。治療開始の目安は、進行性の血球減少、著明・進行性の脾腫やリンパ節腫大、リンパ球の急速な増加、B症状、制御困難な自己免疫性血球減少などの活動性病変であり、白血球数の多さだけでは適応になりません。治療が必要な場合は現在、BTK阻害薬やベネトクラクスと抗CD20抗体などの分子標的療法が中心で、放射線や同種移植は限られた場面で用いられます。低γグロブリン血症による感染症、自己免疫性血球減少、Richter形質転換といった合併症を念頭に置いて見守ることが、CLL診療の基本です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・68歳男性。3年前から白血球増多を指摘されていたが、無治療のまま経過している（緩徐な経過）。 ・B症状（発熱、盗汗、体重減少）はない。 ・頸部・腋窩・鼠径部に径1 cm未満の無痛性・弾性硬のリンパ節を数個ずつ触れるが、CTでは径1 cm以上の有意なリンパ節腫大はなく、肝脾腫もない。 ・白血球25,730/μLのうちリンパ球78％で、リンパ球絶対数は約20,000/μLと著増している。芽球はみられない。 ・Hb 14.0 g/dL、血小板23万/μLと、貧血・血小板減少はない（骨髄の造血は保たれている）。 ・IgGが814 mg/dLと軽度低下し、LD（乳酸脱水素酵素）が軽度上昇している。CRPは陰性。 ・骨髄でも同様の細胞が81％を占める。 ・表面マーカーはCD5、CD20、CD23陽性。
診断へのプロセス
白血球増多をみたら、まず白血球分画でどの系統が増えているかを確認する。本例はリンパ球の増加である。リンパ球増加には、伝染性単核球症・百日咳・結核などの反応性増加と、腫瘍性増加（急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫の白血化など）がある。本例は発熱などの感染症状がなく、3年以上続いていること、芽球ではなく小型の成熟リンパ球が増えていることから、反応性増加や急性白血病は考えにくい。さらにフローサイトメトリーでB細胞マーカー（CD20）に加えCD5とCD23が共陽性であり、これは慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia：CLL）に典型的な表面形質である。CD5陽性B細胞腫瘍としてはマントル細胞リンパ腫も鑑別に挙がるが、こちらは通常CD23陰性である。以上から診断はCLLとなる。
病期と治療方針
リンパ節は触知するもののCT上1 cm以上の腫大はなく、肝脾腫・貧血・血小板減少もないため、病期はRai分類の低リスク群、Binet分類A期に相当する早期のCLLである。CLLは進行が緩徐な疾患であり、早期・無症状の段階で治療を開始しても生存期間の延長は示されていない。そのため、治療適応となる「活動性病変」（進行性の骨髄不全、著明なまたは進行性の脾腫・リンパ節腫大、リンパ球数の急速な増加、B症状、自己免疫性血球減少のコントロール不良など）が出現するまでは、無治療で経過観察（watch and wait）とするのが標準である。本例はいずれにも該当しないため、経過観察が最も適切である。
選択肢考察
- ○a. 経過観察
早期（Rai低リスク、Binet A）で無症状のCLLに対しては、治療を開始せず定期的に血算や身体所見を追う経過観察が標準である。早期に治療しても全生存期間の改善は得られず、治療関連毒性や感染リスクを負うだけになるためである。本例は貧血・血小板減少がなく、CT上有意なリンパ節腫大や肝脾腫もなく、B症状もないため、治療適応を満たさない。リンパ球倍加時間の短縮や血球減少、症状の出現などがあれば、その時点で治療を検討する。
- ×b. 放射線治療
CLLは骨髄・末梢血・リンパ節など全身に広がる疾患であり、局所治療である放射線照射で病勢を制御することはできない。巨大なリンパ節腫大による圧迫症状や脾腫による疼痛の緩和など、限られた症状緩和目的で用いられることがあるにすぎない。本例には照射すべき腫瘤もなく、適応はない。
- ×c. 抗菌薬の予防投与
CLLでは低γグロブリン血症や細胞性免疫の低下により感染症を起こしやすいことが知られている。しかし本例は好中球数が保たれ（好中球絶対数は約4,900/μL）、発熱やCRP上昇もなく、IgG低下も軽度で、感染を繰り返している経過もない。現時点で抗菌薬を予防投与する根拠はなく、耐性菌の誘導などの不利益の方が問題となる。
- ×d. 同種造血幹細胞移植
同種造血幹細胞移植はCLLで唯一治癒が期待できる治療とされるが、移植関連死亡や移植片対宿主病（GVHD）などの危険が大きい。適応は、分子標的薬を含む治療に抵抗性の高リスク例など、比較的若年でごく限られた症例である。68歳の無症状・早期CLLには全く適応がない。
- ×e. 多剤併用抗癌化学療法
薬物療法は治療適応（活動性病変）を満たしたCLLに対して行うものであり、無症状の早期例には行わない。なお、治療が必要となった場合も、現在は従来の多剤併用化学療法よりも、BTK（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害薬や、BCL-2阻害薬ベネトクラクスと抗CD20抗体の併用などの分子標的療法が中心となっている。
慢性リンパ性白血病（CLL）の概要
・成熟した小型B細胞がクローン性に増殖する低悪性度のB細胞腫瘍である。欧米では成人白血病で最も多いが、日本を含む東アジアでは稀（白血病全体の数％程度）である。高齢者に多い。 ・診断：末梢血でクローン性B細胞が5,000/μL以上持続して増加していることが基本である。これに満たずリンパ節病変が主体のものは小リンパ球性リンパ腫（SLL）と呼び、同一疾患の異なる病態とされる。クローン性B細胞が5,000/μL未満で他の所見を欠くものは単クローン性B細胞リンパ球増加症（MBL）という。 ・形態：核クロマチンが粗く凝集した小型の成熟リンパ球が増加する。塗抹標本作製時に壊れた細胞（smudge cell、しみ状の核崩壊像）が目立つのが特徴である。 ・表面形質：CD5＋、CD19＋、CD20＋（弱陽性）、CD23＋、表面免疫グロブリン弱陽性で、κまたはλの一方に偏る（軽鎖制限）。CD5陽性でCD23陰性、サイクリンD1陽性ならマントル細胞リンパ腫を考える。
合併症
・低γグロブリン血症や免疫機能低下による易感染性（細菌感染、帯状疱疹など）。 ・自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少症（ITP）、赤芽球癆などの自己免疫性血球減少。 ・Richter形質転換：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などの高悪性度リンパ腫へ移行することがあり、急速なリンパ節腫大、LD上昇、B症状が手がかりとなる。 ・二次癌の増加。
病期分類
・Rai分類：0期（リンパ球増加のみ）、I期（＋リンパ節腫大）、II期（＋肝腫大または脾腫）、III期（貧血 Hb＜11 g/dL）、IV期（血小板＜10万/μL）。0期を低リスク、I・II期を中間リスク、III・IV期を高リスクとする。 ・Binet分類：頸部・腋窩・鼠径（片側・両側を問わず各1領域）、肝、脾の5領域のうち、腫大領域が3未満ならA期、3以上ならB期、Hb＜10 g/dLまたは血小板＜10万/μLならC期。
治療適応（活動性病変）の主な例
・進行性の骨髄機能不全による貧血・血小板減少の出現または悪化 ・肋骨弓下6 cm以上の脾腫、または進行性・症候性の脾腫 ・長径10 cm以上の巨大なリンパ節腫大、または進行性・症候性のリンパ節腫大 ・リンパ球数の急速な増加（2か月で50％以上の増加、倍加時間6か月未満など） ・B症状（体重減少、著明な倦怠感、発熱、盗汗） ・副腎皮質ステロイドなどで制御困難な自己免疫性血球減少 リンパ球数の絶対値が高いことだけでは治療適応にならない。
治療
かつてはフルダラビン・シクロホスファミド・リツキシマブ併用（FCR）などの化学免疫療法が標準であったが、現在はイブルチニブ、アカラブルチニブなどのBTK阻害薬や、ベネトクラクス＋抗CD20抗体（オビヌツズマブ）などが初回治療の中心である。17p欠失やTP53変異を有する例では化学療法の効果が乏しく、分子標的薬が選択される。
POINT
・CD5＋、CD20（CD19）＋、CD23＋の成熟小型B細胞の増加はCLLを示す。CD5＋CD23－ならマントル細胞リンパ腫を考える。 ・CLLは緩徐進行性で、早期・無症状例は治療せず経過観察（watch and wait）とする。 ・治療開始の目安は血球減少、著明・進行性の脾腫やリンパ節腫大、リンパ球の急速な増加、B症状などの活動性病変の出現である。白血球数の多さだけでは治療適応にならない。 ・合併症として低γグロブリン血症による感染症、AIHA・ITPなどの自己免疫疾患、Richter形質転換を押さえる。