17歳の肝障害、犯人は銅だった―Wilson病を見抜き、キレート薬で除銅する

所見の整理

・17歳男子、主訴は全身倦怠感。黄疸はない。 ・右肋骨弓下に肝を4cm触知し、肝腫大がある。脾腫はない。 ・AST 120U/L、ALT 265U/Lと、ALT優位のトランスアミナーゼ上昇（肝細胞障害）がある。 ・Hb 11.2g/dLと軽度の貧血がある。 ・HBs抗原陰性、HCV抗体陰性で、B型・C型肝炎ウイルスによる肝障害は否定的。CRPは0.1mg/dLで炎症所見はない。 ・血清Cu 30μg/dL（低値）、セルロプラスミン5.1mg/dL（著明低値）、尿中Cu排泄量500μg/日（著明高値）。

診断へのプロセス

若年者に原因不明の肝障害をみた場合、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、薬物性肝障害とともに、Wilson病を必ず鑑別に挙げる。Wilson病は肝細胞から胆汁中へ銅を排泄する輸送体（ATP7B）の遺伝子異常による常染色体潜性（劣性）遺伝疾患で、銅が胆汁へ排泄されず、肝・脳（大脳基底核）・角膜・腎などに蓄積する。 ATP7Bは銅をセルロプラスミンに組み込む役割も担っているため、Wilson病では血清セルロプラスミンが低下する（目安として20mg/dL未満、本例は5.1mg/dLと著明低値）。血清銅の大部分はセルロプラスミンに結合しているので、血清総銅も通常は低値となる。一方、組織から漏れ出したセルロプラスミン非結合銅（遊離銅）は増加し、尿中へ排泄されるため尿中銅は増える（100μg/日以上で診断的意義が大きい）。本例はこれらをすべて満たし、ウイルス性肝炎が否定されていることと合わせてWilson病（肝型）と診断できる。軽度の貧血は、遊離銅による溶血が関与している可能性がある。

設問の考え方

Wilson病の治療の基本は、体内に過剰に蓄積した銅を除去し、新たな銅の吸収を抑えることである。銅を除去する中心となる薬剤は、銅と結合して尿中への排泄を促すキレート薬（D-ペニシラミン、トリエンチン）である。治療は生涯継続する必要がある。

Wilson病（肝レンズ核変性症）の概要

・遺伝: 常染色体潜性（劣性）遺伝。13番染色体上のATP7B遺伝子（銅輸送ATPase）の異常。 ・病態: 肝細胞内の銅が胆汁中へ排泄されず、またセルロプラスミンへの組み込みも障害される。銅が肝に蓄積し、やがて血中の遊離銅として脳・角膜・腎などにも沈着する。 ・発症: 小児期〜青年期が多い。小児では肝障害で見つかることが多く（肝型）、年長になると神経・精神症状で発症することが増える（神経型）。

主な症状

・肝: 無症状の肝機能異常、急性肝炎様症状、慢性肝炎、肝硬変。溶血を伴う劇症肝炎（急性肝不全）を起こすことがあり、その場合ALPが低く、ビリルビンが高い傾向がある。 ・神経: 構音障害、振戦（羽ばたき振戦様）、ジストニア、パーキンソニズム、精神症状。MRIで大脳基底核の信号異常。 ・眼: Kayser-Fleischer角膜輪（角膜周辺の緑褐色の輪、細隙灯顕微鏡で確認）。神経型ではほぼ全例に認める。 ・その他: Coombs試験陰性の溶血性貧血、Fanconi症候群などの腎尿細管障害。

診断に役立つ検査

・血清セルロプラスミン低値（目安20mg/dL未満） ・血清銅低値（ただし遊離銅増加で正常となることもある） ・24時間尿中銅排泄量増加（100μg/日以上） ・肝生検による肝銅含量の増加（乾燥重量1gあたり250μg以上が目安） ・ATP7B遺伝子検査

治療

・キレート薬（D-ペニシラミン、トリエンチン）: 蓄積した銅を尿中へ排泄させる。初期治療の中心。 ・亜鉛製剤（酢酸亜鉛）: 腸管での銅吸収を抑える。維持療法や発症前の患者に用いる。 ・低銅食: 貝類、レバー、ナッツ、チョコレートなど銅を多く含む食品を控える。 ・肝移植: 急性肝不全や内科治療に反応しない非代償性肝硬変に行う。 ・治療は生涯継続する。自己中断すると急速に悪化し、劇症化することがある。 ・同胞（きょうだい）の検査が勧められる。